Mitogenaktiveret proteinkinasekinase (MEK1/2) hæmmer selumetinib (AZD6244 hydrogensulfat) hos mennesker med neurofibromatose type 1 (NF1) muterede gastrointestinale stromale tumorer (GIST)

• BERETNINGSKRITERIER:
• Alder: ældre end eller lig med 3 år, BSA større end eller lig med 0,55 m^2 og i stand til at sluge intakte kapsler.

• Diagnose: skal enten have en klinisk diagnose af NF1 eller en kimlinje NF1-mutation, eller hos patienter uden NF1-syndromet, påvise en NF1-mutation i GIST verificeret i et CLIA-certificeret laboratorium. Hos patienter uden NF1-syndromet kræves bekræftelse af NF1-mutationen i GIST for tilmelding.

  • a) For en klinisk diagnose af NF1 skal patienter have mindst to af de diagnostiske kriterier for NF1 anført nedenfor

    • Seks eller flere cafe-au-lait macules (større eller lig med 0,5 cm i præpubertale emner eller større end eller lig med 1,5 cm i post pubertale emner)
    • Fregner i aksillen eller lysken
    • Et neurofibrom eller plexiform neurofibrom
    • Optisk gliom
    • To eller flere Lisch-knuder
    • En karakteristisk knoglelæsion (dysplasi af sphenoid knogle eller dysplasi eller udtynding af lang knogle cortex)
    • En førstegradsslægtning med NF1
• Patienter skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet målelig GIST uden PDGFRA- eller KIT-mutationer. GIST kan være nydiagnosticeret eller tilbagevendende, forudsat at det opfylder kriterierne for progressiv eller metastatisk sygdom. Metastatisk sygdom refererer til sygdom uden for mave-tarmkanalen, ikke blot en multifokal primær tumor. Test udført af Laboratory of Pathology, NCI, medmindre tidligere udført af et CLIA/CAP eksternt laboratorium; analyse vil omfatte evaluering af 4 exoner af KIT (9, 11, 13, 17) og 3 exoner af PDGFRA (12, 14, 18).

• Målbar sygdom:

  • Patienter skal have målelig GIST som defineret af RECIST v 1.1 som mindst én læsion, der ikke tidligere er bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline større end eller lig med 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse større end eller lig med 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger.
  • Progressiv sygdom: GIST har vist progression som defineret af RECIST v1.1 inden for de seneste 12 måneder. Patienter, hvis tumorer ikke opfylder dette kriterium, og har diagnosen NF1, kan tilmeldes NF1 Natural History-studiet.
• Ydeevnestatus: ECOG mindre end eller lig med 2 (Patienter over eller lig med 16 år skal have et Karnofsky præstationsniveau på mere end eller lig med 70 % (eller ECOG mindre end eller lig med 2), og børn under eller lig med 16 år skal have en Lansky-ydelse på mere end eller lig med 70 %

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL
  • blodplader større end eller lig med 100.000/mcL
  • hæmoglobin (Hgb) større end eller lig med 9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5(SqrRoot) institutionel øvre normalgrænse
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institutionel øvre grænse for normal

  • kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 ved enten Cockcroft-Gault-formel eller analyse af normalt serumkreatinin baseret på alder beskrevet nedenfor:

    • Alder (år): mindre end eller lig med 5; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8
    • Alder (år): 5 eller mindre eller lig med 10; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,0
    • Alder (år): 10 eller mindre end eller lig med 15; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2
    • Alder (år): >15; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5

• Forudgående behandling: Patienter vil være berettigede, hvis tumoren er metastatisk, uoperabel, progressiv, eller hvis fuldstændig tumorresektion ikke anses for at være mulig uden væsentlig risiko eller morbiditet.

  • Da der ikke er nogen standard effektiv kemoterapi til patienter med NF1 og GIST, kan patienter blive behandlet i dette forsøg uden forudgående medicinsk behandling rettet mod deres GIST. Patienter, der tidligere har gennemgået GIST-styret operation, kan tilmeldes, forudsat at de har målbar sygdom.
  • Da selumetinib ikke forventes at forårsage væsentlig myelosuppression, vil der ikke være nogen grænse for antallet af tidligere myelosuppressive regimer for GIST eller andre tumormanifestationer forbundet med NF1.
  • Patienter, der har modtaget tidligere forsøgsmidler eller biologisk behandling, såsom tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib eller andre målrettede behandlinger er berettigede til optagelse. Der skal være gået mindst 4 uger siden de modtog medicinsk behandling rettet mod PN, og patienter, der har modtaget tidligere GIST-rettet behandling, skal enten demonstrere progression som defineret af RECIST eller være ude af stand til at tolerere deres tidligere behandling. Patienter, som modtog virkninger af al tidligere behandling på mindre end eller lig med grad 1, før de gik ind i denne undersøgelse.
  • Cytotoksisk kemoterapi sidste dosis skal være modtaget mindst 28 dage før tilmelding, deres sidste dosis af biologisk terapi, immunmodulerende midler, vacciner, differentierende midler, brugt til at behandle deres cancer mindst 7 dage før tilmelding, deres sidste dosis af en monoklonal antistof mindst 30 dage før optagelse, og deres sidste dosis af et forsøgsmiddel mindst 30 dage før

til indskrivning.

• Vækstfaktorer, der understøtter antallet af blodplader eller hvide blodlegemer eller funktion, må ikke være blevet administreret inden for de 7 dage før tilmelding.
• Der skal være gået mindst 6 uger før indskrivning, siden patienten tidligere har modtaget strålebehandling.

• Der skal være gået mindst 4 uger siden enhver operation, med tegn på god sårheling.

  • Effekten af ​​selumetinib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i 4 uger efter at dosering med selumetinib er ophørt. . Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal patienten straks informere sin behandlende læge. Bemærk venligst, at selumetinib

producenten anbefaler, at passende prævention til mandlige patienter bør anvendes i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus.

• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Villighed til at undgå overdreven soleksponering og brug tilstrækkelig solcremebeskyttelse, hvis soleksponering forventes.
• Vilje til at undgå indtagelse af grapefrugt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter, der indeholder disse frugter, f.eks. grapefrugtjuice eller marmelade) under undersøgelsen, da disse kan påvirke selumetinib metabolisme.
• Selvom det ikke er et krav, vil deltagerne blive bedt om også at deltage i protokol 10-C-0086 Comprehensive Omics-analyse af pædiatriske solide tumorer og etablering af et depot for relaterede biologiske undersøgelser. Patienter med NF1 vil blive bedt om at co-registrere

om NF1 Natural History Study og 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Adolescents and Adults with Neurofibromatosis Type 1.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter med tegn på en anden malignitet eller benign tumor, der kræver kemoterapi eller strålebehandling, er udelukket; dog vil de patienter med et plexiform neurofibroma, der kræver behandling, være berettiget, da selumetinib har dokumenteret aktivitet i plexiform neurofibromer.
• Patienter med diagnosen NF1 og GIST, som ikke opfylder andre berettigelseskriterier, kan tilmelde sig NF1 Natural History Study og vil blive fulgt i denne undersøgelse. Skulle de have behov for behandling for GIST baseret på tegn på progression, kan de melde sig til studiet.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Forudgående behandling med selumetinib eller en anden specifik MEK-hæmmer er ikke tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som selumetinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Tidligere brug af MEK-, RAS- eller RAF-hæmmere.
• Patienter, der forudser behovet for kirurgisk indgreb inden for de første tre cyklusser (3 måneder), da kirurgisk indgreb i perioden med DLT-evaluering kan påvirke analysen af ​​adhærens og/eller gøre forsøgspersonen uvurderlig.
• Patienter med kendte hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger.

• Patienter med følgende hjertesygdomme er udelukket:

  • Ukontrolleret hypertension (Voksne: blodtryk [BP] større end eller lig med 150/95 på trods af medicinsk støtte/behandling. Deltagere på 18 år og yngre skal have et blodtryk mindre end eller lig med 95. percentil for alder, højde og køn. Eksisterende hypertension hos voksne bør kontrolleres (enten med farmakologiske eller ikke-farmakologiske metoder) på tidspunktet for indskrivning.)
  • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder før behandlingsstart
  • Ukontrolleret angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV trods medicinsk støtte/behandling
  • Hjertesvigt NYHA klasse II eller derover
  • Tidligere eller nuværende kardiomyopati inklusive men ikke begrænset til følgende: Kendt hypertrofisk kardiomyopati
  • Kendt arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati
  • Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mindre end eller lig med 55 %
  • Tidligere moderat eller alvorlig svækkelse af venstre ventrikulær systolisk funktion (LVEF mindre end 50 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]), selvom fuld genopretning er fundet sted.
  • Alvorlig hjerteklapsygdom
  • Atrieflimren med en ventrikulær frekvens større end 100 bpm på EKG i hvile

• Oftalmologiske tilstande som følger:

  • Nuværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion
  • Intraokulært tryk (IOP) større end 21 mmHg eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP).
  • Tegn på optisk gliom, malignt gliom, malignt perifer nerveskedetumor,
  • Oftalmologiske fund sekundære til langvarig optisk pathway gliom (såsom synstab, synsnervebleghed eller strabismus) eller langvarig orbitotemporal PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormitet i forbindelse med undersøgelsen
  • Forsøgspersoner med andre væsentlige abnormiteter ved oftalmisk undersøgelse (udført af en øjenlæge) bør diskuteres med studielederen for potentiel berettigelse.
• Manglende evne til at sluge kapsler, da kapsler ikke kan knuses eller knækkes.
• Patienter med refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale (GI) sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom) eller betydelig tarmresektion, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelsesmiddel væsentligt
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 og UGT 1A1 og 1A3, P-glycoprotein eller BCRP, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ingen tilskud med E-vitamin er tilladt, fordi selumetinib-kapslerne indeholder E-vitamin
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af selumetinib på det udviklende menneskelige foster ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med selumetinib.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med selumetinib. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Løbende strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk behandling rettet mod tumoren. De patienter med et plexiform neurofibrom, der kræver behandling, vil være berettiget, da selumetinib har dokumenteret aktivitet i plexiform neurofibromer.
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen.