Mitogenaktivert proteinkinasekinase (MEK1/2) hemmer selumetinib (AZD6244 hydrogensulfat) hos personer med nevrofibromatose type 1 (NF1) muterte gastrointestinale stromale svulster (GIST)

• KVALIFIKASJONSKRITERIER:
• Alder: større enn eller lik 3 år, BSA større enn eller lik 0,55 m^2, og i stand til å svelge intakte kapsler.

• Diagnose: må ha enten en klinisk diagnose av NF1 eller en kimlinje NF1-mutasjon, eller hos pasienter uten NF1-syndrom, demonstrere en NF1-mutasjon i GIST verifisert i et CLIA-sertifisert laboratorium. Hos pasienter uten NF1-syndromet kreves bekreftelse av NF1-mutasjonen i GIST for påmelding.

  • a) For en klinisk diagnose av NF1 må pasienter ha minst to av diagnosekriteriene for NF1 oppført nedenfor

    • Seks eller flere cafe-au-lait macules (større eller lik 0,5 cm i prepubertale emner eller større enn eller lik 1,5 cm i post pubertale emner)
    • Fregning i aksillen eller lysken
    • Et nevrofibrom eller plexiform nevrofibrom
    • Optisk gliom
    • To eller flere Lisch-knuter
    • En karakteristisk benlesjon (dysplasi i sphenoidbenet eller dysplasi eller tynning av langbenets cortex)
    • En førstegrads slektning med NF1
• Pasienter må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet målbar GIST uten PDGFRA- eller KIT-mutasjoner. GIST kan være nylig diagnostisert eller tilbakevendende forutsatt at den oppfyller kriteriene for progressiv eller metastatisk sykdom. Metastatisk sykdom refererer til sykdom utenfor GI-kanalen, ikke bare en multifokal primærtumor. Testing utført av Laboratory of Pathology, NCI, med mindre tidligere utført av et CLIA/CAP eksternt laboratorium; analyse vil inkludere evaluering av 4 eksoner av KIT (9, 11, 13, 17) og 3 eksoner av PDGFRA (12, 14, 18).

• Målbar sykdom:

  • Pasienter må ha målbar GIST som definert av RECIST v 1.1 som minst én lesjon som ikke tidligere er bestrålt, som kan måles nøyaktig ved baseline større enn eller lik 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse større enn eller lik 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som er egnet for nøyaktige gjentatte målinger.
  • Progressiv sykdom: GIST har vist progresjon som definert av RECIST v1.1 i løpet av de siste 12 månedene. Pasienter hvis svulster ikke oppfyller dette kriteriet, og har diagnosen NF1, kan melde seg på NF1 Natural History-studien.
• Ytelsesstatus: ECOG mindre enn eller lik 2 (pasienter over eller lik 16 år må ha et Karnofsky-ytelsesnivå på høyere enn eller lik 70 % (eller ECOG mindre enn eller lik 2), og barn under eller lik 16 år må ha en Lansky-ytelse på over eller lik 70 %

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1000/mcL
  • blodplater større enn eller lik 100 000/mcL
  • hemoglobin (Hgb) større enn eller lik 9,0 g/dL
  • total bilirubin < 1,5(SqrRoot) institusjonell øvre normalgrense
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) institusjonell øvre normalgrense

  • kreatininclearance eller radioisotop GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 ved enten Cockcroft-Gault-formel eller analyse av normalt serumkreatinin basert på alder beskrevet nedenfor:

    • Alder (år): mindre enn eller lik 5; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 0,8
    • Alder (år): 5 eller mindre eller lik 10; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,0
    • Alder (år): 10 eller mindre enn eller lik 15; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,2
    • Alder (år): >15; Maksimal serumkreatinin (mg/dL): 1,5

• Tidligere terapi: Pasienter vil være kvalifisert hvis svulsten er metastatisk, ikke-opererbar, progressiv, eller hvis fullstendig tumorreseksjon ikke anses å være mulig uten betydelig risiko eller sykelighet.

  • Siden det ikke finnes noen standard effektiv kjemoterapi for pasienter med NF1 og GIST, kan pasienter behandles i denne studien uten å ha mottatt tidligere medisinsk behandling rettet mot deres GIST. Pasienter som har hatt tidligere GIST-rettet kirurgi kan registrere seg forutsatt at de har målbar sykdom.
  • Siden selumetinib ikke forventes å forårsake betydelig myelosuppresjon, vil det ikke være noen grense for antall tidligere myelosuppressive regimer for GIST eller andre tumormanifestasjoner assosiert med NF1.
  • Pasienter som har mottatt tidligere undersøkelsesmidler eller biologisk terapi, som tipifarnib, pirfenidon, Peg-Intron, sorafenib, imatinib eller andre målrettede terapier er kvalifisert for registrering. Minst 4 uker må ha gått siden de mottok medisinsk behandling rettet mot PN, og pasienter som har mottatt tidligere GIST-rettet behandling må enten vise progresjon som definert av RECIST, eller være ute av stand til å tolerere sin tidligere behandling. Pasienter som mottok effekter av all tidligere behandling til mindre enn eller lik grad 1 før de gikk inn i denne studien.
  • Cytotoksisk kjemoterapi siste dose må ha blitt mottatt minst 28 dager før registreringen, deres siste dose av biologisk terapi, immunmodulerende midler, vaksiner, differensierende midler, brukt til å behandle kreften deres minst 7 dager før registreringen, deres siste dose av en monoklonal antistoff minst 30 dager før innmelding, og deres siste dose av et undersøkelsesmiddel minst 30 dager før

til påmelding.

• Vekstfaktorer som støtter antall eller funksjon av blodplater eller hvite celler må ikke ha blitt administrert innen 7 dager før registrering.
• Det må ha gått minst 6 uker før innmelding siden pasienten tidligere har mottatt strålebehandling.

• Det må ha gått minst 4 uker siden alle operasjoner, med tegn på god sårtilheling.

  • Effekten av selumetinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 4 uker etter at dosering med selumetinib opphører. . Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest før de kommer inn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør pasienten informere sin behandlende lege umiddelbart. Vær oppmerksom på at selumetinib

produsenten anbefaler at adekvat prevensjon for mannlige pasienter bør brukes i 16 uker etter siste dose på grunn av spermens livssyklus.

• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke.
• Vilje til å unngå overdreven soleksponering og bruk tilstrekkelig solbeskyttelse dersom soleksponering er forventet.
• Vilje til å unngå inntak av grapefrukt og Sevilla-appelsiner (samt andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller marmelade) under studien, da disse kan påvirke selumetinib-metabolismen.
• Selv om det ikke er et krav, vil deltakerne også bli bedt om å delta i protokoll 10-C-0086 Comprehensive Omics Analysis of Pediatric Solid Tumors and Establishment of a Repository for Related Biological Studies. Pasienter med NF1 vil bli bedt om å co-registrere

på NF1 Natural History Study og 08-C-0079: Natural History Study and Longitudinal Assessment of Children, Adolescents and Adults with Neurofibromatosis Type 1.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter med tegn på en annen malignitet eller godartet svulst som krever kjemoterapi eller strålebehandling er ekskludert; Imidlertid vil de pasientene med et plexiformt nevrofibroma som trenger behandling være kvalifisert ettersom selumetinib har dokumentert aktivitet i plexiforme nevrofibromer.
• Pasienter med diagnosen NF1 og GIST som ikke oppfyller andre kvalifikasjonskriterier kan melde seg på NF1 Natural History Study, og vil bli fulgt i denne studien. Skulle de trenge behandling for GIST basert på bevis på progresjon, kan de melde seg på studiet.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere behandling med selumetinib eller annen spesifikk MEK-hemmer er ikke tillatt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som selumetinib eller andre midler brukt i studien.
• Tidligere bruk av MEK-, RAS- eller RAF-hemmere.
• Pasienter som forventer behov for kirurgisk inngrep i løpet av de tre første syklusene (3 måneder), da kirurgisk inngrep i perioden med DLT-evaluering kan påvirke analysen av adherens og/eller gjøre forsøkspersonen uvurderlig.
• Pasienter med kjente hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger.

• Pasienter med følgende hjertesykdommer er ekskludert:

  • Ukontrollert hypertensjon (Voksne: blodtrykk [BP] større enn eller lik 150/95 til tross for medisinsk støtte/behandling. Deltakere 18 år og yngre bør ha et blodtrykk mindre enn eller lik 95. persentil for alder, høyde og kjønn. Eksisterende hypertensjon hos voksne bør kontrolleres (enten med farmakologiske eller ikke-farmakologiske metoder) på tidspunktet for registrering.)
  • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Ukontrollert angina - Canadian Cardiovascular Society grad II-IV til tross for medisinsk støtte/behandling
  • Hjertesvikt NYHA klasse II eller høyere
  • Tidligere eller nåværende kardiomyopati inkludert men ikke begrenset til følgende: Kjent hypertrofisk kardiomyopati
  • Kjent arytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati
  • Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn eller lik 55 %
  • Tidligere moderat eller alvorlig svekkelse av venstre ventrikkels systoliske funksjon (LVEF mindre enn 50 % på ekkokardiografi eller tilsvarende på Multi-Gated Acquisition Scan [MUGA]) selv om full restitusjon har funnet sted.
  • Alvorlig hjerteklaffsykdom
  • Atrieflimmer med ventrikkelfrekvens større enn 100 bpm på EKG i hvile

• Oftalmologiske tilstander som følger:

  • Nåværende eller tidligere historie med retinal pigmentepitelløsning (RPED)/sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon
  • Intraokulært trykk (IOP) større enn 21 mmHg eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP).
  • Bevis på optisk gliom, ondartet gliom, ondartet svulst i perifer nerveskjede,
  • Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk pathway gliom (som synstap, synsnerveblekhet eller strabismus) eller langvarig orbitotemporal PN (som synstap, strabismus) vil IKKE betraktes som en signifikant abnormitet for studiens formål.
  • Forsøkspersoner med andre betydelige abnormiteter ved oftalmisk undersøkelse (utført av en øyelege) bør diskuteres med studieleder for potensiell kvalifisering.
• Manglende evne til å svelge kapsler, siden kapsler ikke kan knuses eller knuses.
• Pasienter med refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale (GI) sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom) eller betydelig tarmreseksjon som kan endre absorpsjonen av studiemiddelet betydelig
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 og UGT 1A1 og 1A3, P-glykoprotein eller BCRP er ikke kvalifisert. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ingen tilskudd med vitamin E er tillatt fordi selumetinib-kapslene inneholder vitamin E
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av selumetinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren, bør amming avbrytes dersom moren behandles med selumetinib.
• HIV-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsbehandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med selumetinib. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pågående strålebehandling, kjemoterapi, hormonbehandling, immunterapi eller biologisk terapi rettet mot svulsten. Pasienter med plexiform neurofibroma som trenger behandling vil være kvalifisert, da selumetinib har dokumentert aktivitet i plexiform neurofibromas.
• Pasienter som etter utrederens mening kanskje ikke er i stand til å overholde kravene til sikkerhetsovervåking i studien.