Inhibidor de la proteína cinasa cinasa activada por mitógenos (MEK1/2) selumetinib (sulfato de hidrógeno AZD6244) en personas con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) mutados en neurofibromatosis tipo 1 (NF1)

• CRITERIO DE ELEGIBILIDAD:
• Edad: mayor o igual a 3 años de edad, BSA mayor o igual a 0,55 m^2 y capaz de tragar cápsulas intactas.

• Diagnóstico: debe tener un diagnóstico clínico de NF1 o una mutación de línea germinal en NF1, o en pacientes sin el síndrome de NF1, demostrar una mutación de NF1 en el GIST verificado en un laboratorio certificado por CLIA. En pacientes sin el síndrome NF1, se requiere la confirmación de la mutación NF1 en el GIST para la inscripción.

  • a) Para un diagnóstico clínico de NF1, los pacientes deben tener al menos dos de los criterios de diagnóstico para NF1 que se enumeran a continuación.

    • Seis o más máculas café con leche (mayores o iguales a 0,5 cm en sujetos prepúberes o mayores o iguales a 1,5 cm en sujetos pospúberes)
    • Pecas en la axila o la ingle
    • Un neurofibroma o neurofibroma plexiforme
    • Glioma óptico
    • Dos o más nódulos de Lisch
    • Una lesión ósea distintiva (displasia del hueso esfenoides o displasia o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos)
    • Un familiar de primer grado con NF1
• Los pacientes deben tener un GIST medible confirmado histológica o citológicamente sin mutaciones en PDGFRA o KIT. El GIST puede ser de diagnóstico reciente o recurrente siempre que cumpla los criterios de enfermedad progresiva o metastásica. La enfermedad metastásica se refiere a la enfermedad fuera del tracto GI, no simplemente a un tumor primario multifocal. Pruebas realizadas por el Laboratorio de Patología, NCI, a menos que hayan sido realizadas previamente por un laboratorio externo CLIA/CAP; el análisis incluirá la evaluación de 4 exones de KIT (9, 11, 13, 17) y 3 exones de PDGFRA (12, 14, 18).

• Enfermedad medible:

  • Los pacientes deben tener un GIST medible según lo definido por RECIST v 1.1 como al menos una lesión no irradiada previamente, que se puede medir con precisión en la línea de base mayor o igual a 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto mayor o igual a 10 mm). igual a 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
  • Enfermedad progresiva: GIST ha demostrado progresión según lo definido por RECIST v1.1 en los últimos 12 meses. Los pacientes cuyos tumores no cumplan con este criterio y tengan un diagnóstico de NF1 pueden inscribirse en el estudio de historia natural de la NF1.
• Performance Status: ECOG menor o igual a 2 (Pacientes mayores o iguales a 16 años deben tener un nivel de rendimiento Karnofsky mayor o igual al 70% (o ECOG menor o igual a 2), y niños menores de o igual a 16 años debe tener un rendimiento Lansky mayor o igual al 70%

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1000/mcL
  • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mcL
  • hemoglobina (Hgb) mayor o igual a 9.0 g/dL
  • bilirrubina total < 1,5 (raíz cuadrada) límite superior institucional de la normalidad
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) límite superior institucional de la normalidad

  • aclaramiento de creatinina o TFG de radioisótopos > 60 ml/min/1,73 m^2 mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o el análisis de creatinina sérica normal según la edad que se describe a continuación:

    • Edad (años): menor o igual a 5; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8
    • Edad (años): 5 o menos o igual a 10; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,0
    • Edad (años): 10 o menos o igual a 15; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2
    • Edad (años): >15; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5

• Terapia previa: los pacientes serán elegibles si el tumor es metastásico, no resecable, progresivo o si la resección completa del tumor no se considera factible sin riesgo o morbilidad sustanciales.

  • Dado que no existe una quimioterapia eficaz estándar para pacientes con NF1 y GIST, los pacientes pueden recibir tratamiento en este ensayo sin haber recibido tratamiento médico previo dirigido a su GIST. Los pacientes que se hayan sometido previamente a una cirugía dirigida por GIST pueden inscribirse siempre que tengan una enfermedad medible.
  • Dado que no se espera que selumetinib provoque mielosupresión sustancial, no habrá límite en el número de regímenes mielosupresores previos para GIST u otras manifestaciones tumorales asociadas con NF1.
  • Los pacientes que hayan recibido agentes en investigación previos o terapia biológica, como tipifarnib, pirfenidona, Peg-Intron, sorafenib, imatinib u otras terapias dirigidas, son elegibles para la inscripción. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde que recibieron el tratamiento médico dirigido a la NP y los pacientes que recibieron tratamiento previo dirigido a GIST deben demostrar una progresión según lo definido por RECIST o ser incapaces de tolerar su tratamiento anterior. Pacientes que recibieron efectos de todas las terapias anteriores a grado 1 o menos antes de ingresar a este estudio.
  • La última dosis de quimioterapia citotóxica debe haber sido recibida al menos 28 días antes de la inscripción, su última dosis de terapia biológica, agentes inmunomoduladores, vacunas, agentes diferenciadores, utilizados para tratar su cáncer al menos 7 días antes de la inscripción, su última dosis de un monoclonal anticuerpo al menos 30 días antes de la inscripción, y su última dosis de cualquier agente en investigación al menos 30 días antes

a la inscripción.

• Los factores de crecimiento que respaldan el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos no deben haberse administrado dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Deben haber transcurrido al menos 6 semanas antes de la inscripción desde que el paciente recibió cualquier radioterapia previa.

• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde cualquier cirugía, con evidencia de buena cicatrización de heridas.

  • Se desconocen los efectos de selumetinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 4 semanas después de que cese la administración de selumetinib. . Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, la paciente debe informar a su médico tratante de inmediato. Tenga en cuenta que el selumetinib

el fabricante recomienda que se usen métodos anticonceptivos adecuados para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides.

• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de evitar la exposición excesiva al sol y usar protección solar adecuada si se prevé la exposición al sol.
• Disposición a evitar la ingestión de toronjas y naranjas de Sevilla (así como otros productos que contengan estas frutas, p. jugo de toronja o mermelada) durante el estudio, ya que pueden afectar el metabolismo de selumetinib.
• Aunque no es un requisito, se les pedirá a los participantes que también participen en el protocolo 10-C-0086 Análisis ómico integral de tumores sólidos pediátricos y establecimiento de un repositorio para estudios biológicos relacionados. Se pedirá a los pacientes con NF1 que se inscriban conjuntamente

sobre el Estudio de Historia Natural de NF1 y 08-C-0079: Estudio de Historia Natural y Evaluación Longitudinal de Niños, Adolescentes y Adultos con Neurofibromatosis Tipo 1.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Se excluyen los pacientes con evidencia de otro tumor maligno o benigno que requiera quimioterapia o radioterapia; sin embargo, aquellos pacientes con neurofibroma plexiforme que requieran tratamiento serán elegibles ya que selumetinib tiene actividad documentada en neurofibromas plexiformes.
• Los pacientes con un diagnóstico de NF1 y GIST que no cumplan con otros criterios de elegibilidad pueden inscribirse en el Estudio de historia natural de NF1 y se les dará seguimiento en este estudio. En caso de que requieran terapia para GIST según la evidencia de progresión, entonces pueden inscribirse en el estudio.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• No se permite el tratamiento previo con selumetinib u otro inhibidor de MEK específico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a selumetinib u otros agentes utilizados en el estudio.
• Uso previo de inhibidores de MEK, RAS o RAF.
• Pacientes que anticipan la necesidad de intervención quirúrgica dentro de los primeros tres ciclos (3 meses), ya que la intervención quirúrgica durante el período de evaluación de DLT puede afectar el análisis de la adherencia y/o hacer que el tema no sea evaluable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.

• Se excluyen los pacientes con las siguientes afecciones cardíacas:

  • Hipertensión no controlada (Adultos: presión arterial [PA] mayor o igual a 150/95 a pesar del apoyo/manejo médico. Los participantes de 18 años de edad y menores deben tener una presión arterial menor o igual al percentil 95 para edad, altura y sexo. La hipertensión preexistente en adultos debe controlarse (ya sea con métodos farmacológicos o no farmacológicos) en el momento de la inscripción).
  • Síndrome coronario agudo en los 6 meses previos al inicio del tratamiento
  • Angina no controlada: grado II-IV de la Sociedad Cardiovascular Canadiense a pesar del apoyo/manejo médico
  • Insuficiencia cardíaca NYHA Clase II o superior
  • Miocardiopatía anterior o actual que incluye, entre otras, las siguientes: Miocardiopatía hipertrófica conocida
  • Miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho conocida
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal inferior o igual al 55 %
  • Deterioro moderado o grave previo de la función sistólica del ventrículo izquierdo (FEVI inferior al 50 % en la ecocardiografía o equivalente en la exploración de adquisición de múltiples puertas [MUGA]), incluso si se ha producido una recuperación completa.
  • Enfermedad cardíaca valvular severa
  • Fibrilación auricular con una frecuencia ventricular superior a 100 lpm en el ECG en reposo

• Condiciones oftalmológicas de la siguiente manera:

  • Antecedentes actuales o pasados ​​de desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (RPED)/retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana
  • Presión intraocular (PIO) superior a 21 mmHg o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO).
  • Evidencia de glioma óptico, glioma maligno, tumor maligno de la vaina del nervio periférico,
  • Los hallazgos oftalmológicos secundarios a un glioma de la vía óptica de larga duración (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o NP orbitotemporal de larga duración (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán anomalías significativas a efectos del estudio.
  • Los sujetos con cualquier otra anormalidad significativa en el examen oftalmológico (realizado por un oftalmólogo) deben ser discutidos con el presidente del estudio para su posible elegibilidad.
• Incapacidad para tragar las cápsulas, ya que las cápsulas no se pueden triturar ni romper.
• Pacientes con náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales (GI) crónicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) o resección intestinal significativa que puede alterar significativamente la absorción del agente del estudio
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 y UGT 1A1 y 1A3, glicoproteína P o BCRP no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar regularmente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• No se permite la suplementación con vitamina E porque las cápsulas de selumetinib contienen vitamina E.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos de selumetinib en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con selumetinib.
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con selumetinib. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Radioterapia continua, quimioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o terapia biológica dirigida al tumor. Serán elegibles aquellos pacientes con un neurofibroma plexiforme que requiera tratamiento, ya que selumetinib tiene actividad documentada en neurofibromas plexiformes.
• Pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.