Inhibiteur de la protéine kinase kinase activée par les mitogènes (MEK1/2) Sélumétinib (sulfate d'hydrogène AZD6244) chez les personnes atteintes de neurofibromatose de type 1 (NF1) Tumeurs stromales gastro-intestinales mutées (GIST)

• CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ:
• Âge : supérieur ou égal à 3 ans, surface corporelle supérieure ou égale à 0,55 m^2 et capable d'avaler des gélules intactes.

• Diagnostic: doit avoir soit un diagnostic clinique de NF1 ou une mutation germinale de NF1, soit chez les patients sans syndrome NF1, démontrer une mutation NF1 dans le GIST vérifiée dans un laboratoire certifié CLIA. Chez les patients sans syndrome NF1, la confirmation de la mutation NF1 dans le GIST est requise pour l'inscription.

  • a) Pour un diagnostic clinique de NF1, les patients doivent avoir au moins deux des critères de diagnostic de NF1 énumérés ci-dessous

    • Six macules café au lait ou plus (supérieure ou égale à 0,5 cm chez les sujets prépubères ou supérieure ou égale à 1,5 cm chez les sujets postpubères)
    • Taches de rousseur dans l'aisselle ou l'aine
    • Un neurofibrome ou neurofibrome plexiforme
    • Gliome optique
    • Deux ou plusieurs nodules de Lisch
    • Une lésion osseuse caractéristique (dysplasie du sphénoïde ou dysplasie ou amincissement du cortex des os longs)
    • Un parent au premier degré atteint de NF1
• Les patients doivent avoir un GIST mesurable confirmé histologiquement ou cytologiquement sans mutations PDGFRA ou KIT. Le GIST peut être nouvellement diagnostiqué ou récurrent à condition qu'il réponde aux critères d'une maladie progressive ou métastatique. La maladie métastatique fait référence à une maladie en dehors du tractus gastro-intestinal, et pas simplement à une tumeur primaire multifocale. Tests effectués par le Laboratoire de pathologie, NCI, sauf s'ils ont déjà été effectués par un laboratoire externe CLIA/CAP ; l'analyse comprendra l'évaluation de 4 exons de KIT (9, 11, 13, 17) et 3 exons de PDGFRA (12, 14, 18).

• Maladie mesurable :

  • Les patients doivent avoir un GIST mesurable tel que défini par RECIST v 1.1 comme au moins une lésion non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ supérieure ou égale à 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court supérieur ou égal à égale à 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à des mesures répétées précises.
  • Maladie évolutive : GIST a démontré une progression telle que définie par RECIST v1.1 au cours des 12 derniers mois. Les patients dont les tumeurs ne répondent pas à ce critère et qui ont un diagnostic de NF1 peuvent s'inscrire à l'étude d'histoire naturelle de la NF1.
• Statut de performance : ECOG inférieur ou égal à 2 (les patients âgés de plus de 16 ans doivent avoir un niveau de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 70 % (ou ECOG inférieur ou égal à 2) et les enfants de moins de ou égal à 16 ans doit avoir une performance Lansky supérieure ou égale à 70%

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL
  • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mcL
  • hémoglobine (Hb) supérieure ou égale à 9,0 g/dL
  • bilirubine totale < 1,5 (SqrRoot) limite supérieure institutionnelle de la normale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 (SqrRoot) limite supérieure institutionnelle de la normale

  • clairance de la créatinine ou DFG radio-isotopique > 60 mL/min/1,73 m^2 selon la formule de Cockcroft-Gault ou l'analyse de la créatinine sérique normale en fonction de l'âge décrite ci-dessous :

    • Age (ans) : inférieur ou égal à 5 ​​ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 0,8
    • Âge (ans) : 5 ou moins ou égal à 10 ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,0
    • Âge (années) : 10 ans ou inférieur ou égal à 15 ans ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,2
    • Âge (ans) : >15 ; Créatinine sérique maximale (mg/dL) : 1,5

• Traitement antérieur : les patients seront éligibles si la tumeur est métastatique, non résécable, évolutive ou si la résection complète de la tumeur n'est pas considérée comme réalisable sans risque ou morbidité substantiel.

  • Puisqu'il n'existe pas de chimiothérapie efficace standard pour les patients atteints de NF1 et de GIST, les patients peuvent être traités dans le cadre de cet essai sans avoir reçu au préalable un traitement médical dirigé contre leur GIST. Les patients qui ont déjà subi une chirurgie dirigée par GIST peuvent s'inscrire à condition qu'ils aient une maladie mesurable.
  • Étant donné que le sélumétinib ne devrait pas provoquer de myélosuppression substantielle, il n'y aura pas de limite au nombre de schémas myélosuppresseurs antérieurs pour les GIST ou d'autres manifestations tumorales associées à la NF1.
  • Les patients qui ont déjà reçu des agents expérimentaux ou une thérapie biologique, tels que le tipifarnib, la pirfénidone, le Peg-Intron, le sorafenib, l'imatinib ou d'autres thérapies ciblées sont éligibles pour l'inscription. Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la réception d'un traitement médical destiné au PN et les patients qui ont déjà reçu un traitement dirigé par GIST doivent soit démontrer une progression telle que définie par RECIST, soit être incapables de tolérer leur traitement précédent. Patients ayant reçu des effets de tous les traitements antérieurs inférieurs ou égaux au grade 1 avant d'entrer dans cette étude.
  • La dernière dose de chimiothérapie cytotoxique doit avoir été reçue au moins 28 jours avant l'inscription, leur dernière dose de thérapie biologique, d'agents immunomodulateurs, de vaccins, d'agents différenciateurs, utilisés pour traiter leur cancer au moins 7 jours avant l'inscription, leur dernière dose d'un monoclonal anticorps au moins 30 jours avant l'inscription, et leur dernière dose de tout agent expérimental au moins 30 jours avant

à l'inscription.

• Les facteurs de croissance qui soutiennent le nombre ou la fonction des plaquettes ou des globules blancs ne doivent pas avoir été administrés dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Au moins 6 semaines doivent s'être écoulées avant l'inscription depuis que le patient a reçu une radiothérapie antérieure.

• Au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis toute intervention chirurgicale, avec preuve d'une bonne cicatrisation de la plaie.

  • Les effets du sélumétinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 semaines après l'arrêt de l'administration de sélumétinib . Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant. Veuillez noter que le sélumétinib

Le fabricant recommande qu'une contraception adéquate pour les patients masculins soit utilisée pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie des spermatozoïdes.

• Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.
• Volonté d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser une protection solaire adéquate si une exposition au soleil est prévue.
• Volonté d'éviter l'ingestion de pamplemousse et d'oranges de Séville (ainsi que d'autres produits contenant ces fruits, par ex. jus de pamplemousse ou marmelade) pendant l'étude, car ceux-ci peuvent affecter le métabolisme du sélumétinib.
• Bien que ce ne soit pas une exigence, les participants seront également invités à participer au protocole 10-C-0086 Analyse omiques complète des tumeurs solides pédiatriques et établissement d'un référentiel pour les études biologiques connexes. Les patients atteints de NF1 seront invités à co-inscrire

sur l'étude d'histoire naturelle NF1 et 08-C-0079 : étude d'histoire naturelle et évaluation longitudinale d'enfants, d'adolescents et d'adultes atteints de neurofibromatose de type 1.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les patients présentant des signes d'une autre tumeur maligne ou bénigne nécessitant une chimiothérapie ou une radiothérapie sont exclus ; cependant, les patients atteints d'un neurofibrome plexiforme nécessitant un traitement seront éligibles car le sélumétinib a une activité documentée dans les neurofibromes plexiformes.
• Les patients avec un diagnostic de NF1 et de GIST qui ne répondent pas aux autres critères d'éligibilité peuvent s'inscrire à l'étude d'histoire naturelle de la NF1 et seront suivis dans cette étude. S'ils ont besoin d'un traitement pour GIST sur la base de preuves de progression, ils peuvent alors s'inscrire à l'étude.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Un traitement antérieur par le sélumétinib ou un autre inhibiteur spécifique de la MEK n'est pas autorisé.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sélumétinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de MEK, RAS ou RAF.
• Les patients qui anticipent la nécessité d'une intervention chirurgicale dans les trois premiers cycles (3 mois), car une intervention chirurgicale pendant la période d'évaluation DLT peut affecter l'analyse de l'observance et/ou rendre le sujet inévaluable.
• Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres.

• Les patients atteints des affections cardiaques suivantes sont exclus :

  • Hypertension artérielle non contrôlée (Adultes : tension artérielle [TA] supérieure ou égale à 150/95 malgré une prise en charge/prise en charge médicale. Les participants de 18 ans et moins doivent avoir une tension artérielle inférieure ou égale au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe. L'hypertension préexistante chez les adultes doit être contrôlée (avec des méthodes pharmacologiques ou non pharmacologiques) au moment de l'inscription.)
  • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Angine de poitrine non contrôlée - Grade II-IV de la Société canadienne de cardiologie malgré le soutien/la prise en charge médicale
  • Insuffisance cardiaque Classe NYHA II ou supérieure
  • Cardiomyopathie antérieure ou actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes : Cardiomyopathie hypertrophique connue
  • Cardiomyopathie ventriculaire droite arythmogène connue
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de base inférieure ou égale à 55 %
  • Antécédent d'altération modérée ou sévère de la fonction systolique ventriculaire gauche (FEVG inférieure à 50 % sur l'échocardiographie ou équivalent sur l'acquisition multi-portée [MUGA]) même si une récupération complète s'est produite.
  • Cardiopathie valvulaire sévère
  • Fibrillation auriculaire avec fréquence ventriculaire supérieure à 100 bpm à l'ECG au repos

• Conditions ophtalmologiques comme suit :

  • Antécédents actuels ou passés de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPED) / rétinopathie séreuse centrale (CSR) ou occlusion veineuse rétinienne
  • Pression intraoculaire (PIO) supérieure à 21 mmHg ou glaucome non contrôlé (quelle que soit la PIO).
  • Preuve de gliome optique, de gliome malin, de tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique,
  • Les résultats ophtalmologiques secondaires à un gliome des voies optiques de longue date (comme une perte de vision, une pâleur du nerf optique ou un strabisme) ou à une NP orbitotemporale de longue date (comme une perte de vision, un strabisme) ne seront PAS considérés comme une anomalie significative aux fins de l'étude.
  • Les sujets présentant toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique (réalisé par un ophtalmologiste) doivent être discutés avec le directeur de l'étude pour une éligibilité potentielle.
• Incapacité à avaler des gélules, car les gélules ne peuvent pas être écrasées ou cassées.
• Patients souffrant de nausées et de vomissements réfractaires, de maladies gastro-intestinales (GI) chroniques (par exemple, une maladie intestinale inflammatoire) ou d'une résection intestinale importante pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'agent à l'étude
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4/5 et UGT 1A1 et 1A3, P-glycoprotéine ou BCRP ne sont pas éligibles. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Aucune supplémentation en vitamine E n'est autorisée car les gélules de sélumétinib contiennent de la vitamine E
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car les effets du sélumétinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée sont inconnus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le sélumétinib.
• Les patients séropositifs sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le sélumétinib. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Radiothérapie, chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie ou thérapie biologique en cours dirigée contre la tumeur. Les patients atteints d'un neurofibrome plexiforme nécessitant un traitement seront éligibles, car le sélumétinib a une activité documentée dans les neurofibromes plexiformes.
• Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude.