新生児血小板減少症の転帰のモニタリング (MONET)

2. 導入と理論的根拠

2.1 血小板減少症と出血の関係 早産児の血小板減少症と出血の間には複雑な関係が存在します。 これは、血小板数が非常に少ない新生児の 9% だけが大出血を起こしたことを示した最近の観察研究によって示されています (1)。 さらに、IVH 患者の 25 ～ 38% に血小板減少症がなかったという別の研究で証明されているように、血小板数が正常な患者は非常に頻繁に出血します (2,3)。 最近のいくつかのレビューでは、新生児の出血と新生児の血小板減少症がしばしば同じ時間枠で発生するという事実は、必ずしも因果関係を意味するものではないことが強調されています.(4,5) 出血は多因子プロセスであり、出血、血小板減少症、および臨床変数の間には多くの相互作用があるため、出血における血小板減少症の役割を特定することは困難です。 さらに、新生児の血小板は成人の血小板とは多くの点で異なるようであり、出血リスクに対する低血小板数の影響、または新生児システムにおける (成人の) 血小板の輸血の影響についての理解を複雑にしています (6)。

2.2 潜在的な予後変数 既知の出血の最も重要な危険因子は、妊娠期間が短いことです (1)。 IVH の特定のケースでは、損傷を受けやすい高度に血管新生された胚マトリックスを有する脳の未熟さが重要な原因因子であると考えられています。 ただし、他のいくつかの要因が出血のリスクの増加と関連しています。新生児急性生理学 (SNAP) などのスコア。 しかし、これらの研究の多くには、多変量解析の欠如、対照の不明確な選択、少数および異なる研究集団などの深刻な制限があります。 また、ほとんどはベースラインのリスク評価に限定されており、子供の臨床状態が変化したときにリスク評価を修正する可能性はありません。 したがって、血小板減少症の新生児の新生児出血を評価する際に、どの因子が臨床診療に実際に関連しているかについては明確ではありません。

2.3 現在の予測モデル 新生児出血のいくつかの予測モデルが公開されていますが、私たちの理解では、これらのどれも臨床診療で定期的に使用されていません.(7-9) これらのモデルの主な欠点は、ベースラインでの出血リスクの評価のみを許可し、入院期間中の臨床状態の変化を修正しないことです。 この機能を予測モデルに追加すると、出血を予測する能力が大幅に向上すると考えています。

2.4 MONET 研究 MONET 研究は、血小板減少症の早産新生児における新生児出血の危険因子を評価する遡及的多施設観察コホート研究です。 この集団が選択されたのは、これらが現在予防的血小板輸血で治療されている新生児だからです。 この研究の結果により、この集団内で出血のリスクが高い新生児を特定することができます。 これらの新生児は、さまざまな治療戦略の恩恵を受ける可能性があります。 また、新生児の出血を防ぐための潜在的なターゲットとして、修正可能な危険因子をさらに調査することができます。

3. 目的

血小板数の少ない早産児における出血の動的予測モデルを開発すること。

4. 研究デザイン

後ろ向き観察コホート研究。 データが収集される期間は 5 年間 (2010 ～ 2014 年) です。

5. 研究対象集団

5.1 母集団 (ベース) 新生児は、以下に定義する包含および除外基準に基づいて選択されます。

5.2 包含基準

1. 出生後の移送を含む、オランダの新生児集中治療室 (NICU) への入院。
2. 出生時の在胎週数が 34 週未満。
3. 血小板数 <50 x109/L;

5.3 除外基準

次の基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、この研究への参加から除外されます。

1. 重度の先天性奇形;
2. 疑似血小板数の疑いが強い（例： サンプル中の血栓、または以前の重度ではない血小板減少レベルへの非常に急速な「回復」);
3. 交換輸血の状況でのみ発生した血小板減少症;
4. NICU への事前入院 (NICU への最初の入院のみが含まれます。 非 NICU からの産後の移植も含まれます)。

5.4 サンプルサイズの計算 重度の血小板減少症の新生児における出血転帰の頻度に関するデータは、研究中に新生児の 15/169 または 9% が大出血を経験した PlaNeT-1 調査から入手できます (1)。 ただし、この比率はすべての妊娠期間の新生児に適用されます。 他の研究では、調査対象の集団のタイプに応じて、未熟児の発生率が 7 ～ 11% であることを示しています (3,10,11)。 イベント率が約 10% であると仮定すると、5 つの変数をテストするには、500 人の新生児のサンプル サイズが必要になると計算されました。 毎年、4000 人の新生児が新生児集中治療室に入院しており、そのうち約 5% が重度の血小板減少症を患っています。 したがって、毎年 200 人の適格な新生児と、合計 1000 人の新生児のサンプル サイズが予想されます。これにより、最大 10 個の変数を含めることができます。

6. 方法

6.1 主な試験エンドポイント

入院中の大出血または重度の出血が主要転帰です。 これは、次のいずれかとして定義されています。

1. 脳室内出血グレード3（血液で満たされた心室の50％以上）
2. 実質病変を伴うあらゆるグレードの脳室内出血。 寸法に関する情報が収集されます: 最大直径が 1 cm 未満、または 1 ～ 2 cm、または 2 cm を超える。
3. 超音波で見える実質出血（IVHなし）（MRIでのみ見える小さな出血とは対照的）。 サイズに関する情報が収集されます: 最大直径 <1 cm、1 ～ 2 cm、または >2 cm。
4. 超音波で見える小脳出血（MRIでのみ見える小さな出血とは対照的）。 出血の最大直径が収集されます。
5. 他の種類の頭蓋内出血。 最大直径が記録されます。
6. 肺出血、気管内チューブからの新鮮な血液と換気要件の増加の組み合わせとして定義される

7. 主要な場合は、その他の種類の出血。 次のいずれかが必要であるか、または関連している場合、出血は重大であると見なされました。

   1. 赤血球輸血
   2. ボリュームボーラス
   3. 強心薬の必要性（強心薬療法の開始、または現在の治療の増量）

   4. 血圧の大幅な低下 大出血が初めて診断されたときが、この研究のエンドポイントです。 最初の大出血の日時が記録されます。医療ファイルから正確な時間を取得できない場合は、そのタイミングに関する既知の情報に基づいて推定値が計算されます (たとえば、夜のシフトで発生した、または16:00以降に発生しました）。

      6.2 臨床変数 最初の戦略は、専門家の助言と組み合わせて文献の体系的なレビューを通じて臨床変数を選択することでした。 レビューが開始されましたが、8000 を超えるアブストラクトが生成され、1000 を超えるフル テキストが含まれていたため、このプロジェクトの範囲には大きすぎると見なされました。 ただし、これらの論文で評価された臨床変数の概要が作成されており、変数選択プロセス中に考慮されます。 臨床変数は、専門家のアドバイスと組み合わせて文献に基づいて選択されます。 変数が医療記録に一貫して記載されていない場合、この変数に関する研究がほとんど発表されていない場合、複数の発表された研究が出血との弱い関連性を示している場合、別の変数との強い相互作用が予想される場合 (例えば 出生時体重と IUGR)、または変数を定期的に測定することが困難な場合 (例: 大量の血液サンプルを必要とする血液パラメーター)。

      6.3 研究手順 データは、主任研究者の監督下で、研究看護師、データ管理者、医学生を含む研究担当者によって収集されます。 データは、病院の書面またはオンラインの患者記録ファイル、記録された画像レポート、および看護師の記録から収集されます。 データ収集は、新生児が新生児集中治療室から移送されたとき、大出血が発生したとき、または新生児が死亡したときに終了します。

      7. 安全報告

      MONET は観察研究であるため、有害事象または重篤な有害事象の報告はこの研究に適用できないと考えています。

      8. 統計分析

      予測モデルの開発は、教授を含む複数の専門家と協力して行われます。 博士。 J.G. van der Bom、臨床輸血医学の教授、および教授博士。 H. Putter は、医療統計学の教授であり、動的予測モデリングの専門家です。 他の場所で説明されているように、ランドマークを使用して動的予測モデルを開発します (12)。 統計分析計画は、分析の前に作成され、署名されます。 モデルに含まれる変数は、統計分析の前に選択されます。

      9. 倫理的配慮

      9.1 規制声明 この調査は、ヘルシンキ宣言 (第 59 版、2008 年 10 月) の原則に従って実施されます。 人を対象とする医学研究法 (WMO) は適用されません。

      9.2 募集と同意 遡及データのみが収集されているため、この研究ではインフォームド コンセントを得る必要はありません。

      10. 管理面、監視および公開

      10.1 データおよび文書の取り扱いと保管 データは、オランダの個人データ保護法に従って保持および処理されます。 すべての研究データは安全に保管されます。 第三者に開示することはありません。 研究に従事するすべてのスタッフは、参加者に対して守秘義務を負っています。 手作業による記録は安全に保管されます (たとえば、施錠されたファイリング キャビネットに保管されます)。 電子記録は、ユーザー ID とパスワード アクセスを必要とする安全なネットワーク上に保持されます。 完全に匿名化されたデータセットがデータ分析に使用されます。 研究結果から個人が特定されることはありません。 MONET 研究に登録された新生児は、固有の研究コードを受け取ります。 データは研究マネージャーに送信され、MONET データベースに入力されます。

      10.2 モニタリングと品質保証 この研究は遡及的で観察的な性質を持っているため、モニタリングは必要ではないと考えられました。

      10.3 公開および公開ポリシー 研究は、オランダ国家管轄当局、「Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek」(CCMO) および公的研究登録簿のウェブサイトに登録されます。 MONET 研究の結果は、研究が時期尚早に終了し、出版に十分なデータが得られなかった場合を除き、査読済みの国際科学雑誌でできるだけ早く分析され、発表され、科学会議で発表されます。 プレゼンテーションおよび/または出版物の責任は研究者に属します。 研究データの公開および公開に関する制限は、資金提供機関によって行われたことも、行われる予定もありません。 研究結果の最終的な出版物は、主任研究者と共同研究者によって執筆されます。 草稿原稿は、レビューのためにすべての共著者に提出されます。 結果は博士論文にも掲載されます。 主な原稿の著者には、研究代表者、共同研究者、および研究に評価可能な患者を含めた研究者が含まれます。 研究に多大な貢献をした他の人も著者として含まれるか、そうでない場合は謝辞に含まれます。

      11. 参考文献

      1. スタンワース SJ、クラーク P、ワッツ T、バラード S、チュー L、モリス T、他 重度の血小板減少症の新生児の転帰に関する前向き観察研究。 小児科 [インターネット]。 2009 年 11 月 [2013 年 5 月 27 日引用];124(5):e826-34. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS、Hulzebos C V、Bos AF、Brand A、Walther FJ、Lopriore E. 非常に未熟児の血小板減少症と脳室内出血: 2 つの都市の物語。 Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [インターネット]。 2012 年 9 月 [2014 年 10 月 1 日引用];97(5):F348-52. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. フォン リンダーン JS、ヴァン デン ブリュレ T、ロプリオーレ E、ワルサー FJ。 新生児の血小板減少症と脳室内出血のリスク：後ろ向きコホート研究。 BMC Pediatr [インターネット]。 BioMed Central Ltd; 2011 年 1 月 [2013 年 6 月 15 日引用];11(1):16. 入手先: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. スタンワース SJ. 病気の新生児における血小板減少症、出血、および血小板輸血の使用。 Hematology Am Soc Hematol Educ Program [インターネット]。 2012 年 1 月;2012:512-6. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
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      6. Sola-Visner M. 新生児期の血小板：血小板の産生、機能、止血における発達上の違いと、治療の潜在的な影響。 Hematology Am Soc Hematol Educ Program [インターネット]。 2012 年 1 月;2012(1):506-11. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
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      8. Heuchan a M、Evans N、Henderson Smart DJ、Simpson JM。 オーストラリアとニュージーランドの新生児ネットワークにおける主要な心室内出血の周産期の危険因子、1995-97。 Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [インターネット]。 2002 年 3 月;86(2):F86-90。 入手先: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. ルケ MJ、タピア JL、ビジャロエル L、マーシャル G、ムサンテ G、カルロ W 他 超低出生体重児における重度の脳室内出血のリスク予測モデルとインドメタシンの予防効果。 J Perinatol [インターネット]。 ネイチャー出版グループ; 2014 年 1 月 [2014 年 9 月 20 日引用];34(1):43-8. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
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      11. ホノハン A、ヴァント エンデ E、フルゼボス C、ロプリオーレ E、ヴァント ヴェルラート E、ゴヴァート P、他 新生児における異なる血小板生成物の輸血後の血小板増加：後ろ向きコホート研究。 輸血[インターネット]。 2013 年 2 月 26 日 [2013 年 7 月 1 日引用];53(12):3100-9. 入手先: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY、Klinten Grand M、Nortier JWR、Seynaeve C、Meershoek-Klein Kranenbarg E、Dirix LY、他。 乳がんの動的予測: TEAM 試験を使用した臨床診療における実現可能性の証明。 アン・オンコール。 2015;26(6):1254-62。

      12. 付録 1: 参加する NICU の名前と連絡先情報

      NICU 大学医療センター フローニンゲン (UMCG) 現地調査員: Chris Hulzebos、新生児専門医

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) 現地調査員: Esther d'Haens、新生児専門医 e.j.haens@isala.nl

   NICU ユニバーシティ メディカル センター ユトレヒト (UMCU) 現地調査員: Daniel Vijlbrief、新生児専門医 d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU アカデミック メディカル センター アムステルダム (AMC) ウェス オンランド、新生児専門医 w.onland@amc.uva.nl

   NICU ライデン大学医療センター (LUMC) 現地調査員: Enrico Lopriore、新生児専門医 e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen、新生児専門医 p.andriessen@mmc.nl

   NICU エラスムス大学医療センター ロッテルダム (エラスムス MC) アンドレ クルーン、新生児専門医

   a.a.kroon@erasmusmc.nl