Bewakingsresultaat bij neonatale trombocytopenie (MONET)

2. INLEIDING EN MOTIVERING

2.1 De relatie tussen trombocytopenie en bloedingen Er bestaat een complexe relatie tussen trombocytopenie bij premature neonaten en bloedingen. Dit wordt geïllustreerd door een recent observationeel onderzoek dat aantoonde dat slechts 9% van de pasgeborenen met een zeer laag aantal bloedplaatjes ernstige bloedingen kreeg.(1) Bovendien bloeden patiënten met een normaal aantal bloedplaatjes vrij vaak, zo blijkt uit een andere studie waarin 25-38% van de patiënten met een infuus geen trombocytopenie had.(2,3) Verschillende recente beoordelingen hebben benadrukt dat het feit dat neonatale bloedingen en neonatale trombocytopenie vaak in hetzelfde tijdsbestek optreden, niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband impliceert.(4,5) Het is moeilijk om de rol van trombocytopenie bij bloedingen vast te stellen, omdat bloedingen een multifactorieel proces zijn en omdat er veel interacties zijn tussen bloedingen, trombocytopenie en klinische variabelen. Bovendien lijken neonatale bloedplaatjes in veel opzichten te verschillen van volwassen bloedplaatjes, wat ons begrip van het effect van een laag aantal bloedplaatjes op bloedingsrisico, of het effect van transfusie van (volwassen) bloedplaatjes in het neonatale systeem, bemoeilijkt.(6)

2.2 mogelijke prognostische variabelen De belangrijkste bekende risicofactor voor bloedingen is een lage zwangerschapsduur.(1) In het specifieke geval van IVH wordt gedacht dat de vroeggeboorte van de hersenen - die een sterk gevasculariseerde kiemmatrix hebben die gemakkelijk kan worden beschadigd - een belangrijke oorzakelijke factor is. Verschillende andere factoren zijn echter in verband gebracht met een verhoogd risico op bloedingen, bijvoorbeeld lage Apgar-scores, acidose, vaginale geboorte, behoefte aan mechanische beademing, verstoorde stolling, NEC, DIC, behandeling met indomethacine of oppervlakte-actieve stoffen, lage zuurstofverzadigingsniveaus, een lage Score voor Neonatale Acute Fysiologie (SNAP), en nog veel meer. Maar veel van deze onderzoeken hebben ernstige beperkingen, zoals een gebrek aan multivariate analyse, onduidelijke selectie van controles, kleine aantallen en verschillende onderzoekspopulaties. De meeste zijn ook beperkt tot een basisrisicobeoordeling, zonder de mogelijkheid om de risicobeoordeling te corrigeren naarmate de klinische toestand van het kind verandert. Het is daarom niet duidelijk welke factoren werkelijk relevant zijn in de klinische praktijk bij het beoordelen van neonatale bloedingen bij pasgeborenen met trombocytopenie.

2.3 Huidige voorspellingsmodellen Er zijn enkele voorspellingsmodellen voor neonatale bloedingen gepubliceerd, maar voor zover wij weten, wordt geen van deze regelmatig gebruikt in de klinische praktijk.(7-9) Het belangrijkste nadeel van deze modellen is dat ze alleen een beoordeling van het bloedingsrisico bij baseline mogelijk maken en niet corrigeren voor veranderingen in de klinische status tijdens de opnameperiode. We zijn van mening dat het toevoegen van deze functie aan ons voorspellingsmodel ons vermogen om bloedingen te voorspellen aanzienlijk zal verbeteren.

2.4 De MONET-studie De MONET-studie is een retrospectieve, multicenter, observationele cohortstudie die risicofactoren beoordeelt voor neonatale bloedingen bij trombocytopenische premature neonaten. Deze populatie is gekozen omdat dit de neonaten zijn die momenteel worden behandeld met profylactische trombocytentransfusies. De resultaten van deze studie zullen ons in staat stellen om pasgeborenen binnen deze populatie te identificeren die een hoog risico op bloedingen lopen. Deze pasgeborenen kunnen mogelijk baat hebben bij verschillende behandelingsstrategieën. Ook kunnen aanpasbare risicofactoren verder worden onderzocht als potentiële doelwitten voor het voorkomen van neonatale bloedingen.

3. DOELSTELLING

Ontwikkeling van een dynamisch voorspellingsmodel voor bloedingen bij premature neonaten met een laag aantal bloedplaatjes.

4. STUDIEONTWERP

Retrospectieve observationele cohortstudie. Tijdsbestek waarin gegevens worden verzameld is 5 jaar (2010-2014).

5. ONDERZOEKSBEVOLKING

5.1 Populatie (basis) Neonaten worden geselecteerd op basis van de hieronder gedefinieerde inclusie- en exclusiecriteria.

5.2 Inclusiecriteria

1. Opname op een neonatale intensive care (NICU) in Nederland, inclusief postnatale overplaatsingen;
2. Zwangerschapsduur bij geboorte < 34 weken;
3. Een aantal bloedplaatjes van <50 x109/L;

5.3 Uitsluitingscriteria

Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

1. Ernstige aangeboren afwijkingen;
2. Hoog vermoeden van vals aantal bloedplaatjes (bijv. stolsels in het monster, of zeer snel 'herstel' tot eerdere niet-ernstige trombocytopenische niveaus);
3. Trombocytopenie die uitsluitend optrad in het kader van wisseltransfusie;
4. Voorafgaande opname in een NICU (alleen eerste opnames in een NICU worden meegerekend. Postnatale transfers van niet-NICU's worden meegerekend).

5.4 Berekening van de steekproefomvang Gegevens over de frequentie van bloedingen bij pasgeborenen met ernstige trombocytopenie zijn beschikbaar uit de PlaNeT-1-enquête waarin 15/169 of 9% van de pasgeborenen een ernstige bloeding kreeg tijdens het onderzoek.(1) Dit aandeel is echter van toepassing op pasgeborenen van alle zwangerschapsduur. Andere studies laten incidenties zien bij premature neonaten van 7-11%, afhankelijk van het bestudeerde type populatie.(3,10,11) Uitgaande van een event rate van ongeveer 10%, berekenden we dat we voor het testen van 5 variabelen een steekproef van 500 pasgeborenen nodig hebben, omdat we ongeveer 10 events per geteste variabele nodig hebben. Jaarlijks worden 4000 pasgeborenen opgenomen op de neonatale intensive care, waarvan ongeveer 5% ernstige trombocytopenie heeft. Daarom verwachten we elk jaar 200 in aanmerking komende neonaten en een totale steekproefomvang van 1000 neonaten, waardoor we maximaal 10 variabelen kunnen opnemen.

6. METHODEN

6.1 Hoofdonderzoekseindpunt

Grote of ernstige bloedingen tijdens opname zijn de primaire uitkomst. Dit is gedefinieerd als een van de volgende:

1. Intraventriculaire bloeding graad 3 (>50% van ventrikel gevuld met bloed)
2. Intraventriculaire bloeding van welke graad dan ook in combinatie met parenchymale betrokkenheid. Informatie over afmetingen wordt verzameld: maximale diameter van <1 cm, of 1-2 cm of >2 cm.
3. Parenchymale bloeding (zonder IVH) zichtbaar op echo (in tegenstelling tot kleine bloedingen alleen zichtbaar op MRI). Er wordt informatie over de maat verzameld: maximale diameter <1 cm, 1-2 cm of >2 cm.
4. Cerebellaire bloeding zichtbaar op echografie (in tegenstelling tot kleine bloedingen die alleen zichtbaar zijn op MRI). De maximale diameter van de bloeding wordt verzameld.
5. Andere soorten intracraniale bloedingen. De maximale diameter wordt genoteerd.
6. Longbloeding, gedefinieerd als vers bloed uit de endotracheale tube in combinatie met verhoogde beademingsvereisten

7. Elk ander type bloeding, indien ernstig. Een bloeding werd als ernstig beschouwd als deze nodig was of verband hield met een van de volgende:

   1. Transfusie van rode bloedcellen
   2. Volumebolussen
   3. Behoefte aan inotropen (start van inotrope therapie of verhoogde dosis van huidige therapie)

   4. Significante daling van de bloeddruk De eerste keer dat een ernstige bloeding werd vastgesteld, is het eindpunt van deze studie. Datum en tijd van eerste grote bloeding worden geregistreerd, als het exacte tijdstip niet uit het medisch dossier kan worden gehaald, wordt een schatting gemaakt op basis van wat bekend is over het tijdstip (bijvoorbeeld dat het in een avonddienst is gebeurd, of dat het gebeurde na 16.00 uur).

      6.2 Klinische variabelen De initiële strategie was om klinische variabelen te selecteren door middel van een systematische review van de literatuur in combinatie met deskundig advies. De review werd gestart, maar leverde meer dan 8000 samenvattingen op, en meer dan 1000 inclusief volledige teksten, en werd daarom als te groot beschouwd voor de reikwijdte van dit project. Er is echter een overzicht gemaakt van de klinische variabelen die in deze artikelen zijn beoordeeld en er zal rekening mee worden gehouden tijdens het selectieproces van de variabelen. Klinische variabelen zullen worden geselecteerd op basis van literatuur in combinatie met deskundig advies. Uitsluiting van een variabele wordt overwogen wanneer de variabele niet consistent is gedocumenteerd in medische dossiers, wanneer er weinig studies over deze variabele zijn gepubliceerd, wanneer meerdere gepubliceerde studies een zwak verband met bloedingen laten zien, wanneer een sterke interactie met een andere variabele wordt verwacht ( bijv. geboortegewicht en IUGR), of wanneer de variabele moeilijk regelmatig te meten is (bijv. bloedparameters waarvoor grote bloedmonsters nodig zijn).

      6.3 Onderzoeksprocedures Gegevens worden verzameld door onderzoekspersoneel, waaronder onderzoeksverpleegkundigen, datamanagers en geneeskundestudenten onder supervisie van de hoofdonderzoeker. Gegevens worden verzameld uit de schriftelijke of online patiëntendossiers van het ziekenhuis, opgenomen beeldvormingsrapporten en verpleegkundig dossiers. Het verzamelen van gegevens eindigt wanneer een pasgeborene wordt overgeplaatst van de neonatale intensive care-afdeling, wanneer er een grote bloeding optreedt of wanneer een pasgeborene overlijdt.

      7. VEILIGHEIDSRAPPORTAGE

      MONET is een observationele studie, daarom achten wij het rapporteren van bijwerkingen of ernstige bijwerkingen niet van toepassing voor deze studie.

      8. STATISTISCHE ANALYSE

      De ontwikkeling van het voorspellingsmodel zal plaatsvinden in samenwerking met verschillende experts, waaronder prof. dr. JG van der Bom, hoogleraar klinische transfusiegeneeskunde, en prof.dr. H. Putter, hoogleraar medische statistiek en expert in dynamische voorspellingsmodellen. We zullen een dynamisch voorspellingsmodel ontwikkelen met behulp van landmarking, zoals elders beschreven.(12) Voorafgaand aan elke analyse wordt een statistisch analyseplan geschreven en ondertekend. Voorafgaand aan de statistische analyses worden variabelen gekozen die in het model moeten worden opgenomen.

      9. ETHISCHE OVERWEGINGEN

      9.1 Regelgevingsverklaring Dit onderzoek zal worden uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki (versie 59, okt 2008). De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) is niet van toepassing.

      9.2 Werving en toestemming Voor dit onderzoek hoeft geen geïnformeerde toestemming te worden verkregen, aangezien er alleen retrospectieve gegevens worden verzameld.

      10. ADMINISTRATIEVE ASPECTEN, TOEZICHT EN PUBLICATIE

      10.1 Behandeling en opslag van gegevens en documenten Gegevens worden bewaard en verwerkt in overeenstemming met de Wet bescherming persoonsgegevens. Alle onderzoeksgegevens worden veilig bewaard. Het zal niet bekend worden gemaakt aan derden. Alle medewerkers die aan het onderzoek meewerken hebben een geheimhoudingsplicht tegenover de deelnemers. Handmatige dossiers worden veilig bewaard (bijvoorbeeld in afgesloten archiefkasten). Elektronische dossiers worden bewaard op een beveiligd netwerk dat toegang met een gebruikers-ID en wachtwoord vereist. Voor data-analyse wordt gebruik gemaakt van een volledig geanonimiseerde dataset. Individuen zullen niet identificeerbaar zijn aan de hand van de resultaten van het onderzoek. Neonaten die deelnemen aan de MONET-studie ontvangen een unieke studiecode. Gegevens worden naar de studiemanager gestuurd en ingevoerd in een MONET-database.

      10.2 Monitoring en kwaliteitsborging Vanwege het retrospectieve, observationele karakter van dit onderzoek werd monitoring niet nodig geacht.

      10.3 Openbaarmaking en publicatiebeleid Het onderzoek wordt geregistreerd op de website van het Landelijk Bevoegd Gezag, de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) en een openbaar onderzoekregister. De resultaten van de MONET-studie zullen zo snel mogelijk worden geanalyseerd en gepubliceerd in intercollegiaal getoetste internationale wetenschappelijke tijdschriften en gepresenteerd op wetenschappelijke bijeenkomsten, tenzij de studie voortijdig is beëindigd en niet voldoende gegevens heeft opgeleverd voor een publicatie. De verantwoordelijkheid voor presentaties en/of publicaties ligt bij de onderzoekers. Er zijn of zullen geen beperkingen met betrekking tot de openbaarmaking en publicatie van de onderzoeksgegevens worden gesteld door de financiers. De uiteindelijke publicatie van de onderzoeksresultaten wordt geschreven door de hoofdonderzoekers en de medeonderzoekers. Een conceptmanuscript wordt ter beoordeling voorgelegd aan alle coauteurs. De resultaten zullen ook worden gepubliceerd in een proefschrift. Auteurs van het hoofdmanuscript zijn onder meer de hoofdonderzoeker, de medeonderzoekers en onderzoekers die evalueerbare patiënten in het onderzoek hebben opgenomen. Anderen die een belangrijke bijdrage hebben geleverd aan het onderzoek kunnen ook als auteur worden vermeld, of worden anderszins in de dankbetuiging vermeld.

      11. REFERENTIES

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Prospectieve, observationele studie van uitkomsten bij pasgeborenen met ernstige trombocytopenie. Kindergeneeskunde [Internet]. nov 2009 [geciteerd 27 mei 2013];124(5):e826-34. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocytopenie en intraventriculaire bloeding bij zeer premature baby's: een verhaal over twee steden. Arch Dis Kind Foetale Neonatale Ed [Internet]. 2012 september [geciteerd 1 oktober 2014];97(5):F348-52. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocytopenie bij pasgeborenen en het risico op intraventriculaire bloeding: een retrospectieve cohortstudie. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Centrale Ltd; Jan 2011 [geciteerd 15 juni 2013];11(1):16. Beschikbaar via: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth S.J. Trombocytopenie, bloeding en gebruik van bloedplaatjestransfusies bij zieke pasgeborenen. Hematologie Am Soc Hematol Educ-programma [internet]. 2012 januari; 2012: 512-6. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatale trombocytopenie: etiologie, management en uitkomst. Expert Rev Hematol [Internet]. juni 2014 [geciteerd 12 juni 2014];7(3):387-95. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Bloedplaatjes in de neonatale periode: ontwikkelingsverschillen in de productie, functie en hemostase van bloedplaatjes en de mogelijke impact van therapieën. Hematologie Am Soc Hematol Educ-programma [internet]. 2012 januari; 2012 (1): 506-11. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Voorspellende modellen voor ernstige intraventriculaire bloeding bij premature baby's. J Perinatol [Internet]. Natuur Uitgeverij Groep; 2014;34(10):802-802. Beschikbaar via: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan en M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatale risicofactoren voor ernstige intraventriculaire bloedingen in het Australische en Nieuw-Zeelandse neonatale netwerk, 1995-97. Arch Dis Kind Foetale Neonatale Ed [Internet]. maart 2002;86(2):F86-90. Beschikbaar via: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Een risicovoorspellingsmodel voor ernstige intraventriculaire bloeding bij zuigelingen met een zeer laag geboortegewicht en het effect van profylactisch indomethacine. J Perinatol [Internet]. Natuur Uitgeverij Groep; 2014 jan [geciteerd 20 september 2014];34(1):43-8. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Bloedplaatjestransfusie bij de behandeling van ernstige trombocytopenie bij neonatale intensive care-patiënten. Transfus Med [Internet]. 2002 februari;12(1):35-41. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Posttransfusie bloedplaatjesverhogingen na verschillende bloedplaatjesproducten bij pasgeborenen: een retrospectieve cohortstudie. Transfusie [internet]. 26 februari 2013 [geciteerd 1 juli 2013];53(12):3100-9. Beschikbaar via: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Dynamische voorspelling bij borstkanker: haalbaarheid aantonen in de klinische praktijk met behulp van de TEAM-studie. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. BIJLAGE 1: namen en contactgegevens van deelnemende NICU's

      NICU Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) Lokale onderzoeker: Chris Hulzebos, neonatoloog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokaal onderzoeker: Esther d'Haens, neonatoloog e.j.haens@isala.nl

   NICU Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU) Lokale onderzoeker: Daniël Vijlbrief, neonatoloog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academisch Medisch Centrum Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatoloog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) Lokale onderzoeker: Enrico Lopriore, neonatoloog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medisch Centrum Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatoloog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatoloog

   a.a.kroon@erasmusmc.nl