Überwachungsergebnis bei neonataler Thrombozytopenie (MONET)

2. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

2.1 Die Beziehung zwischen Thrombozytopenie und Blutungen Zwischen Thrombozytopenie bei Frühgeborenen und Blutungen besteht eine komplexe Beziehung. Dies wird durch eine kürzlich durchgeführte Beobachtungsstudie veranschaulicht, die zeigte, dass nur 9 % der Neugeborenen mit einer sehr niedrigen Thrombozytenzahl schwere Blutungen entwickelten.(1) Darüber hinaus bluten Patienten mit normaler Thrombozytenzahl ziemlich häufig, wie aus einer anderen Studie hervorgeht, in der 25-38 % der Patienten mit einer IVH keine Thrombozytopenie hatten.(2,3) Mehrere neuere Reviews haben hervorgehoben, dass die Tatsache, dass neonatale Blutungen und neonatale Thrombozytopenie häufig im selben Zeitraum auftreten, nicht unbedingt einen kausalen Zusammenhang impliziert.(4,5) Es ist schwierig, die Rolle der Thrombozytopenie bei Blutungen zu identifizieren, da Blutungen ein multifaktorieller Prozess sind und viele Wechselwirkungen zwischen Blutung, Thrombozytopenie und klinischen Variablen bestehen. Darüber hinaus scheinen sich neonatale Blutplättchen in vielerlei Hinsicht von erwachsenen Blutplättchen zu unterscheiden, was unser Verständnis der Wirkung niedriger Blutplättchenzahlen auf das Blutungsrisiko oder die Wirkung der Transfusion von (erwachsenen) Blutplättchen in das neonatale System erschwert.(6)

2.2 Mögliche prognostische Variablen Der wichtigste bekannte Risikofaktor für Blutungen ist ein niedriges Gestationsalter.(1) Im speziellen Fall von IVH wird angenommen, dass die Frühreife des Gehirns – das eine stark vaskularisierte Keimmatrix aufweist, die leicht beschädigt werden kann – ein wichtiger kausaler Faktor ist. Mehrere andere Faktoren wurden jedoch mit einem erhöhten Blutungsrisiko in Verbindung gebracht, z. B. niedrige Apgar-Werte, Azidose, vaginale Geburt, Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung, gestörte Gerinnung, NEC, DIC, Indomethacin- oder Surfactant-Behandlung, niedrige Sauerstoffsättigungswerte, eine niedrige Score for Neonatal Acute Physiology (SNAP) und viele mehr. Viele dieser Studien weisen jedoch schwerwiegende Einschränkungen auf, z. B. das Fehlen einer multivariaten Analyse, eine unklare Auswahl der Kontrollen, eine geringe Anzahl und unterschiedliche Studienpopulationen. Die meisten beschränken sich auch auf eine grundlegende Risikobewertung, ohne die Möglichkeit, die Risikobewertung zu korrigieren, wenn sich der klinische Zustand des Kindes ändert. Daher ist unklar, welche Faktoren in der klinischen Praxis wirklich relevant sind, wenn es um die Beurteilung neonataler Blutungen bei Neugeborenen mit Thrombozytopenie geht.

2.3 Aktuelle Vorhersagemodelle Einige wenige Vorhersagemodelle für neonatale Blutungen wurden veröffentlicht, aber nach unserem Verständnis wird keines davon regelmäßig in der klinischen Praxis verwendet (7-9). Der Hauptnachteil dieser Modelle besteht darin, dass sie nur eine Bewertung des Blutungsrisikos zu Studienbeginn ermöglichen und Änderungen des klinischen Status während der Aufnahmephase nicht korrigieren. Wir glauben, dass das Hinzufügen dieser Funktion zu unserem Vorhersagemodell unsere Fähigkeit zur Vorhersage von Blutungen erheblich verbessern wird.

2.4 Die MONET-Studie Die MONET-Studie ist eine retrospektive, multizentrische, beobachtende Kohortenstudie, die Risikofaktoren für neonatale Blutungen bei thrombozytopenischen Frühgeborenen bewertet. Diese Population wird ausgewählt, da es sich um die Neugeborenen handelt, die derzeit mit prophylaktischen Thrombozytentransfusionen behandelt werden. Die Ergebnisse dieser Studie werden es uns ermöglichen, Neugeborene innerhalb dieser Population zu identifizieren, die ein hohes Blutungsrisiko aufweisen. Diese Neugeborenen können potenziell von unterschiedlichen Behandlungsstrategien profitieren. Außerdem können modifizierbare Risikofaktoren als potenzielle Ziele zur Verhinderung von Blutungen bei Neugeborenen weiter untersucht werden.

3. ZIEL

Entwicklung eines dynamischen Vorhersagemodells für Blutungen bei Frühgeborenen mit niedrigen Thrombozytenzahlen.

4. STUDIENDESIGN

Retrospektive beobachtende Kohortenstudie. Der Zeitraum, in dem die Daten erhoben werden, beträgt 5 Jahre (2010-2014).

5. STUDIENBEVÖLKERUNG

5.1 Population (Basis) Neugeborene werden basierend auf den unten definierten Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt.

5.2 Einschlusskriterien

1. Aufnahme in eine Neugeborenen-Intensivstation (NICU) in den Niederlanden, einschließlich postnataler Verlegungen;
2. Gestationsalter bei der Geburt < 34 Wochen;
3. Eine Thrombozytenzahl von <50 x 109/l;

5.3 Ausschlusskriterien

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Schwere angeborene Fehlbildungen;
2. Starker Verdacht auf falsche Thrombozytenzahl (z. Blutgerinnsel in der Probe oder sehr schnelle „Erholung“ auf vorherige nicht schwere Thrombozytopeniewerte);
3. Thrombozytopenie, die ausschließlich im Rahmen einer Austauschtransfusion aufgetreten ist;
4. Vorherige Aufnahme auf einer neonatologischen Intensivstation (nur Erstaufnahmen auf neonatologischen Intensivstationen werden eingeschlossen. Postnatale Transfers von Nicht-NICUs werden eingeschlossen).

5.4 Berechnung der Stichprobengröße Daten zur Häufigkeit von Blutungen bei Neugeborenen mit schwerer Thrombozytopenie sind aus der PlaNeT-1-Umfrage verfügbar, in der 15/169 oder 9 % der Neugeborenen während der Studie eine größere Blutung erlitten.(1) Dieser Anteil gilt jedoch für Neugeborene aller Gestationsalter. Andere Studien zeigen Inzidenzen bei Frühgeborenen von 7-11 %, je nach Art der untersuchten Population.(3,10,11) Unter der Annahme einer Ereignisrate von ungefähr 10 % haben wir berechnet, dass wir zum Testen von 5 Variablen eine Stichprobengröße von 500 Neugeborenen benötigen, da wir ungefähr 10 Ereignisse pro getesteter Variable benötigen. Jedes Jahr werden 4000 Neugeborene auf der Neugeborenen-Intensivstation aufgenommen, von denen etwa 5 % eine schwere Thrombozytopenie haben. Daher erwarten wir jedes Jahr 200 geeignete Neugeborene und eine Gesamtstichprobengröße von 1000 Neugeborenen, was es uns ermöglicht, maximal 10 Variablen einzubeziehen.

6. METHODEN

6.1 Hauptstudienendpunkt

Größere oder schwere Blutungen während der Aufnahme sind das primäre Outcome. Dies wurde als eines der folgenden definiert:

1. Intraventrikuläre Blutung Grad 3 (>50 % des Ventrikels mit Blut gefüllt)
2. Intraventrikuläre Blutung jeden Grades in Kombination mit Parenchymbeteiligung. Es werden Informationen zu den Abmessungen erhoben: maximaler Durchmesser von <1 cm, oder 1-2 cm oder >2 cm.
3. Parenchymblutung (ohne IVH) im Ultraschall sichtbar (im Gegensatz zu kleinen Blutungen, die nur im MRT sichtbar sind). Es werden Informationen zur Größe erhoben: maximaler Durchmesser <1 cm, 1-2 cm oder >2 cm.
4. Im Ultraschall sichtbare Kleinhirnblutung (im Gegensatz zu kleinen Blutungen, die nur im MRT sichtbar sind). Der maximale Durchmesser der Blutung wird erfasst.
5. Andere Arten von intrakraniellen Blutungen. Der maximale Durchmesser wird aufgezeichnet.
6. Lungenblutung, definiert als frisches Blut aus dem Endotrachealtubus in Kombination mit erhöhtem Beatmungsbedarf

7. Jede andere Art von Blutung, falls schwerwiegend. Eine Blutung wurde als schwerwiegend angesehen, wenn sie eine der folgenden Ursachen erforderte oder damit in Zusammenhang stand:

   1. Transfusion von roten Blutkörperchen
   2. Volumenbolus
   3. Bedarf an Inotropika (entweder Beginn der Inotropika-Therapie oder erhöhte Dosis der aktuellen Therapie)

   4. Signifikanter Blutdruckabfall Die erstmalige Diagnose einer größeren Blutung ist der Endpunkt dieser Studie. Datum und Uhrzeit der ersten größeren Blutung werden aufgezeichnet, wenn die genaue Uhrzeit nicht aus der Krankenakte entnommen werden kann, wird eine Schätzung auf der Grundlage dessen berechnet, was über den Zeitpunkt bekannt ist (z. B. dass sie in einer Spätschicht aufgetreten ist oder so). es geschah nach 16:00).

      6.2 Klinische Variablen Die anfängliche Strategie bestand darin, klinische Variablen durch eine systematische Literaturrecherche in Kombination mit Expertenratschlägen auszuwählen. Die Überprüfung wurde begonnen, ergab jedoch über 8000 Abstracts und über 1000 enthaltene Volltexte und wurde daher als zu umfangreich für den Umfang dieses Projekts angesehen. Es wurde jedoch ein Überblick über die in diesen Papieren bewerteten klinischen Variablen erstellt, die während des Variablenauswahlprozesses berücksichtigt werden. Klinische Variablen werden basierend auf Literatur in Kombination mit Expertenratschlägen ausgewählt. Der Ausschluss einer Variablen wird in Betracht gezogen, wenn die Variable nicht konsistent in Krankenakten dokumentiert ist, wenn wenige Studien zu dieser Variablen veröffentlicht wurden, wenn mehrere veröffentlichte Studien einen schwachen Zusammenhang mit Blutungen zeigen, wenn eine starke Wechselwirkung mit einer anderen Variablen erwartet wird ( z.B. Geburtsgewicht und IUGR) oder wenn die Variable schwierig regelmäßig zu messen ist (z. Blutparameter, die große Blutproben benötigen).

      6.3 Studienverfahren Die Daten werden vom Studienpersonal, einschließlich Forschungskrankenschwestern, Datenmanagern und Medizinstudenten, unter Aufsicht des Studienleiters erhoben. Die Daten werden aus den schriftlichen oder Online-Patientenakten des Krankenhauses, aufgezeichneten Bildgebungsberichten und Krankenpflegeakten gesammelt. Die Datenerhebung endet, wenn ein Neugeborenes aus der Neugeborenen-Intensivstation verlegt wird, wenn eine größere Blutung auftritt oder wenn ein Neugeborenes stirbt.

      7. SICHERHEITSMELDUNG

      MONET ist eine Beobachtungsstudie, daher halten wir die Meldung von unerwünschten Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen für diese Studie für nicht zutreffend.

      8. STATISTISCHE ANALYSE

      Die Entwicklung des Vorhersagemodells erfolgt in Zusammenarbeit mit mehreren Experten, darunter Prof. DR. JG van der Bom, Professor für klinische Transfusionsmedizin, und Prof. Dr. H. Putter, Professor für medizinische Statistik und Experte für dynamische Vorhersagemodelle. Wir werden ein dynamisches Vorhersagemodell unter Verwendung von Landmarking entwickeln, wie an anderer Stelle beschrieben.(12) Vor jeder Analyse wird ein statistischer Analyseplan erstellt und unterzeichnet. Die in das Modell aufzunehmenden Variablen werden vor den statistischen Analysen ausgewählt.

      9. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

      9.1 Erklärung zur Regulierung Diese Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Version 59, Okt. 2008) durchgeführt. Das Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) findet keine Anwendung.

      9.2 Rekrutierung und Zustimmung Für diese Studie muss keine informierte Zustimmung eingeholt werden, da nur retrospektive Daten erhoben werden.

      10. VERWALTUNGSASPEKTE, ÜBERWACHUNG UND VERÖFFENTLICHUNG

      10.1 Handhabung und Speicherung von Daten und Dokumenten Daten werden in Übereinstimmung mit dem niederländischen Gesetz zum Schutz personenbezogener Daten gespeichert und verarbeitet. Alle Studiendaten werden sicher aufbewahrt. Eine Weitergabe an Dritte erfolgt nicht. Alle an der Studie beteiligten Mitarbeiter sind den Teilnehmern gegenüber zur Vertraulichkeit verpflichtet. Manuelle Aufzeichnungen werden sicher aufbewahrt (z. B. in verschlossenen Aktenschränken). Elektronische Aufzeichnungen werden in einem sicheren Netzwerk aufbewahrt, für das Benutzer-ID und Passwortzugriff erforderlich sind. Für die Datenanalyse wird ein vollständig anonymisierter Datensatz verwendet. Personen sind aus den Ergebnissen der Studie nicht identifizierbar. Neugeborene, die in die MONET-Studie aufgenommen werden, erhalten einen eindeutigen Studiencode. Die Daten werden an den Studienleiter gesendet und in eine MONET-Datenbank eingegeben.

      10.2 Überwachung und Qualitätssicherung Aufgrund des retrospektiven Beobachtungscharakters dieser Studie wurde eine Überwachung nicht für notwendig erachtet.

      10.3 Offenlegungs- und Veröffentlichungsrichtlinie Die Studie wird auf der Website der niederländischen nationalen zuständigen Behörde, der „Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek“ (CCMO) und in einem öffentlichen Studienregister registriert. Die Ergebnisse der MONET-Studie werden so bald wie möglich in von Experten begutachteten internationalen wissenschaftlichen Zeitschriften analysiert und veröffentlicht und auf wissenschaftlichen Tagungen präsentiert, es sei denn, die Studie wurde vorzeitig beendet und lieferte keine ausreichenden Daten für eine Veröffentlichung. Die Verantwortung für Präsentationen und/oder Veröffentlichungen liegt bei den Ermittlern. Es wurden und werden keine Einschränkungen hinsichtlich der Offenlegung und Veröffentlichung der Forschungsdaten durch die Fördergeber vorgenommen. Die abschließende Veröffentlichung der Studienergebnisse wird von den Studienleitern und den Co-Studienleitern verfasst. Ein Entwurf des Manuskripts wird allen Co-Autoren zur Überprüfung vorgelegt. Die Ergebnisse werden auch in einer Doktorarbeit veröffentlicht. Zu den Autoren des Hauptmanuskripts gehören der Hauptprüfarzt, die Co-Prüfärzte und Prüfärzte, die auswertbare Patienten in die Studie aufgenommen haben. Andere, die einen wesentlichen Beitrag zur Studie geleistet haben, können ebenfalls als Autor oder anderweitig in die Danksagung aufgenommen werden.

      11. REFERENZEN

      1. SJ Stanworth, P. Clarke, T. Watts, S. Ballard, L. Choo, T. Morris et al. Prospektive Beobachtungsstudie zu Ergebnissen bei Neugeborenen mit schwerer Thrombozytopenie. Pädiatrie [Internet]. Nov. 2009 [zitiert am 27. Mai 2013];124(5):e826-34. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Thrombozytopenie und intraventrikuläre Blutungen bei sehr frühgeborenen Säuglingen: eine Geschichte aus zwei Städten. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. September 2012 [zitiert am 1. Oktober 2014];97(5):F348-52. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Thrombozytopenie bei Neugeborenen und das Risiko einer intraventrikulären Blutung: eine retrospektive Kohortenstudie. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; Jan. 2011 [zitiert am 15. Juni 2013];11(1):16. Verfügbar unter: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Thrombozytopenie, Blutungen und Verwendung von Thrombozytentransfusionen bei kranken Neugeborenen. Hämatologie Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. Januar 2012; 2012: 512-6. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatale Thrombozytopenie: Ätiologie, Management und Ergebnis. Expert Rev Hematol [Internet]. Juni 2014 [zitiert am 12. Juni 2014];7(3):387-95. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Blutplättchen in der Neugeborenenperiode: Entwicklungsunterschiede in der Blutplättchenproduktion, -funktion und -hämostase und die möglichen Auswirkungen von Therapien. Hämatologie Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. Januar 2012; 2012 (1): 506-11. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Vorhersagemodelle für schwere intraventrikuläre Blutungen bei Frühgeborenen. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Verfügbar unter: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatale Risikofaktoren für schwere intraventrikuläre Blutungen im australischen und neuseeländischen Neonatal Network, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 März;86(2):F86-90. Verfügbar unter: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Ein Risikovorhersagemodell für schwere intraventrikuläre Blutungen bei Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht und die Wirkung von prophylaktischem Indomethacin. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; Jan. 2014 [zitiert am 20. September 2014];34(1):43-8. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Blutplättchentransfusion bei der Behandlung schwerer Thrombozytopenie bei Patienten auf der Neugeborenen-Intensivstation. Transfusion Med [Internet]. 2002 Feb;12(1):35-41. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. A. Honohan, E. Van't Ende, C. Hulzebos, E. Lopriore, E. Van't Verlaat, P. Govaert et al. Thrombozytenzuwächse nach der Transfusion nach verschiedenen Thrombozytenprodukten bei Neugeborenen: eine retrospektive Kohortenstudie. Transfusion [Internet]. 26. Februar 2013 [zitiert am 1. Juli 2013];53(12):3100-9. Verfügbar unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Dynamische Vorhersage bei Brustkrebs: Nachweis der Machbarkeit in der klinischen Praxis mit der TEAM-Studie. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. ANHANG 1: Namen und Kontaktinformationen der teilnehmenden NICUs

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Lokaler Prüfer: Chris Hulzebos, Neonatologe

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokale Prüferin: Esther d'Haens, Neonatologin e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Lokaler Prüfer: Daniël Vijlbrief, Neonatologe d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Centre Amsterdam (AMC) Wes Onland, Neonatologe w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Lokaler Prüfer: Enrico Lopriore, Neonatologe e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, Neonatologe p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, Neonatologe

   a.a.kroon@erasmusmc.nl