Monitorowanie wyników małopłytkowości noworodków (MONET)

2. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

2.1 Związek między trombocytopenią a krwawieniem Istnieje złożony związek między małopłytkowością u wcześniaków a krwawieniem. Ilustruje to niedawne badanie obserwacyjne, które wykazało, że tylko u 9% noworodków z bardzo małą liczbą płytek wystąpiło poważne krwawienie.(1) Ponadto pacjenci z prawidłową liczbą płytek krwi dość często krwawią, o czym świadczy inne badanie, w którym 25-38% pacjentów z IVH nie miało małopłytkowości.(2,3) W kilku ostatnich przeglądach zwrócono uwagę, że fakt, że krwawienie u noworodków i małopłytkowość u noworodków często występują w tym samym przedziale czasowym, niekoniecznie oznacza związek przyczynowy.(4,5) Trudno jest określić rolę małopłytkowości w krwawieniu, ponieważ krwawienie jest procesem wieloczynnikowym i istnieje wiele interakcji między krwawieniem, małopłytkowością i zmiennymi klinicznymi. Ponadto wydaje się, że płytki krwi u noworodków różnią się pod wieloma względami od płytek krwi u dorosłych, co utrudnia zrozumienie wpływu małej liczby płytek krwi na ryzyko krwawienia lub wpływu transfuzji (dorosłych) płytek krwi na organizm noworodka.(6)

2.2 potencjalne zmienne prognostyczne Najważniejszym znanym czynnikiem ryzyka krwawienia jest niski wiek ciążowy.(1) Uważa się, że w konkretnym przypadku IVH wcześniactwo mózgu - który ma silnie unaczynioną macierz zarodkową, którą łatwo uszkodzić - jest ważnym czynnikiem przyczynowym. Jednak kilka innych czynników wiązało się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, na przykład niski wynik w skali Apgar, kwasica, poród drogami natury, konieczność wentylacji mechanicznej, zaburzenia krzepnięcia, NEC, DIC, leczenie indometacyną lub środkiem powierzchniowo czynnym, niski poziom wysycenia tlenem, niski poziom Ocena za ostrą fizjologię noworodków (SNAP) i wiele innych. Jednak wiele z tych badań ma poważne ograniczenia, takie jak brak analizy wielowymiarowej, niejasny dobór kontroli, mała liczba i różne badane populacje. Większość z nich ogranicza się również do podstawowej oceny ryzyka, bez możliwości korygowania oceny ryzyka w miarę zmiany stanu klinicznego dziecka. Dlatego nie ma jasności co do tego, które czynniki są naprawdę istotne w praktyce klinicznej przy ocenie krwawienia u noworodków z trombocytopenią.

2.3 Aktualne modele predykcyjne Opublikowano kilka modeli predykcyjnych krwawienia noworodków, ale według naszej wiedzy żaden z nich nie jest regularnie stosowany w praktyce klinicznej.(7-9) Główną wadą tych modeli jest to, że pozwalają one jedynie na ocenę ryzyka krwawienia na początku badania i nie uwzględniają zmian stanu klinicznego w okresie przyjęcia. Wierzymy, że dodanie tej funkcji do naszego modelu przewidywania znacznie poprawi naszą zdolność przewidywania krwawień.

2.4 Badanie MONET Badanie MONET jest retrospektywnym, wieloośrodkowym, obserwacyjnym badaniem kohortowym oceniającym czynniki ryzyka krwawienia noworodków u wcześniaków z małopłytkowością. Ta populacja została wybrana, ponieważ są to noworodki, które są obecnie leczone profilaktycznymi transfuzjami trombocytów. Wyniki tego badania pozwolą nam zidentyfikować noworodki w tej populacji, które są obciążone wysokim ryzykiem krwawienia. Te noworodki mogą potencjalnie skorzystać z różnych strategii leczenia. Można również dalej badać modyfikowalne czynniki ryzyka jako potencjalne cele zapobiegania krwawieniom noworodków.

3. CEL

Opracowanie dynamicznego modelu przewidywania krwawień u wcześniaków z niską liczbą płytek krwi.

4. PROJEKT STUDIUM

Retrospektywne obserwacyjne badanie kohortowe. Ramy czasowe, w których dane będą zbierane to 5 lat (2010-2014).

5. BADANA POPULACJA

5.1 Populacja (baza) Noworodki zostaną wybrane na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia określonych poniżej.

5.2 Kryteria włączenia

1. Przyjęcie na oddział intensywnej terapii noworodków (NICU) w Holandii, w tym transfery poporodowe;
2. Wiek ciążowy przy urodzeniu < 34 tygodnie;
3. liczba płytek krwi <50 x109/l;

5.3 Kryteria wykluczenia

Potencjalny uczestnik, który spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z udziału w tym badaniu:

1. Ciężkie wady wrodzone;
2. Wysokie podejrzenie fałszywej liczby płytek krwi (np. skrzepy w próbce lub bardzo szybki „powrót” do poprzednich poziomów trombocytopenii, które nie były ciężkie);
3. Małopłytkowość, która wystąpiła wyłącznie w kontekście transfuzji wymiennej;
4. Wcześniejsze przyjęcie na OIOM dla noworodków (tylko pierwsze przyjęcia na OIOM dla noworodków zostaną uwzględnione. Transfery poporodowe z oddziałów innych niż OIOM zostaną uwzględnione).

5.4 Obliczanie wielkości próby Dane dotyczące częstości krwawień u noworodków z ciężką małopłytkowością są dostępne w badaniu PlaNeT-1, w którym 15/169 lub 9% noworodków doświadczyło poważnego krwawienia podczas badania.(1) Odsetek ten dotyczy jednak noworodków w każdym wieku ciążowym. Inne badania wykazują zapadalność u wcześniaków na poziomie 7-11%, w zależności od typu badanej populacji(3,10,11). Zakładając częstość zdarzeń wynoszącą około 10%, obliczyliśmy, że do przetestowania 5 zmiennych będziemy potrzebować próby o wielkości 500 noworodków, ponieważ będziemy potrzebować około 10 zdarzeń na testowaną zmienną. Każdego roku na oddział intensywnej terapii noworodków trafia 4000 noworodków, z których około 5% ma ciężką trombocytopenię. Dlatego spodziewamy się 200 kwalifikujących się noworodków każdego roku i całkowitej wielkości próby 1000 noworodków, co pozwoli nam uwzględnić maksymalnie 10 zmiennych.

6. METODY

6.1 Główny punkt końcowy badania

Pierwszorzędowym wynikiem jest duże lub ciężkie krwawienie podczas przyjęcia. Zostało to zdefiniowane jako jedno z następujących:

1. Krwotok dokomorowy stopnia 3 (>50% komory wypełnionej krwią)
2. Krwotok dokomorowy dowolnego stopnia w połączeniu z zajęciem miąższu. Zbierane będą informacje o wymiarach: maksymalna średnica <1 cm lub 1-2 cm lub >2 cm.
3. Krwotok miąższowy (bez IVH) widoczny w USG (w przeciwieństwie do małych krwawień widocznych tylko w MRI). Zbierane będą informacje o rozmiarze: maksymalna średnica <1 cm, 1-2 cm lub >2 cm.
4. Krwotok móżdżkowy widoczny w USG (w przeciwieństwie do małych krwawień widocznych tylko w MRI). Zostanie pobrana maksymalna średnica krwawienia.
5. Inne rodzaje krwotoku śródczaszkowego. Maksymalna średnica zostanie zarejestrowana.
6. Krwotok płucny, definiowany jako świeża krew z rurki dotchawiczej w połączeniu ze zwiększonymi wymaganiami wentylacyjnymi

7. Każdy inny rodzaj krwotoku, jeśli jest poważny. Krwawienie uznano za poważne, jeśli wymagało lub było związane z jednym z poniższych:

   1. Transfuzja krwinek czerwonych
   2. Bolusy objętościowe
   3. Potrzeba leków inotropowych (albo rozpoczęcie terapii inotropowej, albo zwiększenie dawki obecnej terapii)

   4. Znaczący spadek ciśnienia krwi Punktem końcowym tego badania jest pierwszy raz zdiagnozowany poważny krwotok. Zostanie zarejestrowana data i godzina pierwszego poważnego krwawienia, jeśli dokładnego czasu nie można pobrać z dokumentacji medycznej, oszacowanie zostanie obliczone na podstawie tego, co wiadomo na temat czasu (na przykład, że wystąpiło na wieczornej zmianie lub że nastąpiło to po godzinie 16:00).

      6.2 Zmienne kliniczne Początkowa strategia polegała na wybraniu zmiennych klinicznych poprzez systematyczny przegląd piśmiennictwa w połączeniu z poradami ekspertów. Przegląd rozpoczęto, ale uzyskano ponad 8000 streszczeń, a ponad 1000 zawierało pełne teksty, w związku z czym uznano je za zbyt obszerne w stosunku do zakresu tego projektu. Dokonano jednak przeglądu zmiennych klinicznych ocenianych w tych pracach, które zostaną wzięte pod uwagę podczas procesu selekcji zmiennych. Zmienne kliniczne zostaną wybrane na podstawie literatury w połączeniu z poradami ekspertów. Wyłączenie zmiennej zostanie rozważone, gdy zmienna nie jest spójnie udokumentowana w dokumentacji medycznej, gdy opublikowano niewiele badań dotyczących tej zmiennej, gdy wiele opublikowanych badań wykazuje słaby związek z krwawieniem, gdy spodziewana jest silna interakcja z inną zmienną ( np. masa urodzeniowa i IUGR) lub gdy trudno jest regularnie mierzyć zmienną (np. parametry krwi, które wymagają dużych próbek krwi).

      6.3 procedury badawcze Dane będą zbierane przez personel badawczy, w tym pielęgniarki badawcze, administratorów danych i studentów medycyny pod nadzorem głównego badacza. Dane będą zbierane z pisemnych lub internetowych akt pacjentów szpitala, nagranych raportów obrazowych i dokumentacji pielęgniarek. Gromadzenie danych kończy się w momencie przeniesienia noworodka z oddziału intensywnej terapii noworodków, wystąpienia poważnego krwawienia lub śmierci noworodka.

      7. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA

      MONET jest badaniem obserwacyjnym, dlatego uważamy, że zgłaszanie zdarzeń niepożądanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych nie ma zastosowania w tym badaniu.

      8. ANALIZA STATYSTYCZNA

      Opracowanie modelu predykcyjnego odbywać się będzie we współpracy z kilkoma ekspertami, m.in. prof. dr. JG van der Bom, profesor transfuzjologii klinicznej oraz prof. dr. H. Putter, profesor statystyki medycznej i ekspert w dziedzinie dynamicznego modelowania predykcyjnego. Opracujemy dynamiczny model predykcyjny z wykorzystaniem wyznaczania punktów orientacyjnych, jak opisano w innym miejscu.(12) Plan analizy statystycznej zostanie sporządzony i podpisany przed jakąkolwiek analizą. Zmienne, które zostaną uwzględnione w modelu zostaną wybrane przed analizami statystycznymi.

      9. WZGLĘDY ETYCZNE

      9.1 Oświadczenie dotyczące rozporządzenia Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (wersja 59, październik 2008). Ustawa o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO) nie ma zastosowania.

      9.2 Rekrutacja i zgoda Do tego badania nie jest wymagana świadoma zgoda, ponieważ gromadzone są wyłącznie dane retrospektywne.

      10. ASPEKTY ADMINISTRACYJNE, MONITOROWANIE I PUBLIKACJA

      10.1 Przetwarzanie i przechowywanie danych i dokumentów Dane będą przechowywane i przetwarzane zgodnie z holenderską ustawą o ochronie danych osobowych. Wszystkie dane dotyczące badań będą bezpiecznie przechowywane. Nie zostanie ujawniony osobom trzecim. Cały personel pracujący nad badaniem jest zobowiązany do zachowania poufności wobec uczestników. Dokumentacja ręczna będzie bezpiecznie przechowywana (na przykład w zamykanych szafkach na akta). Dokumentacja elektroniczna będzie przechowywana w bezpiecznej sieci wymagającej dostępu do identyfikatora użytkownika i hasła. Do analizy danych zostanie wykorzystany w pełni zanonimizowany zestaw danych. Osoby nie będą możliwe do zidentyfikowania na podstawie wyników badania. Noworodki włączone do badania MONET otrzymają unikalny kod badania. Dane zostaną przesłane do kierownika badania i wprowadzone do bazy danych MONET.

      10.2 Monitorowanie i zapewnienie jakości Ze względu na retrospektywny, obserwacyjny charakter tego badania, monitorowanie nie zostało uznane za konieczne.

      10.3 Zasady publicznego ujawniania i publikowania Badanie zostanie zarejestrowane na stronie internetowej holenderskiego właściwego organu krajowego, „Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek” (CCMO) oraz w publicznym rejestrze badań. Wyniki badania MONET zostaną jak najszybciej przeanalizowane i opublikowane w recenzowanych międzynarodowych czasopismach naukowych oraz zaprezentowane na zjazdach naukowych, chyba że badanie zostało zakończone przedwcześnie i nie dostarczyło wystarczających danych do publikacji. Odpowiedzialność za prezentacje i/lub publikacje spoczywa na badaczach. Żadne ograniczenia dotyczące publicznego ujawniania i publikowania danych badawczych nie zostały ani nie zostaną wprowadzone przez agencje finansujące. Ostateczna publikacja wyników badania zostanie napisana przez głównych badaczy i współbadaczy. Wersja robocza manuskryptu zostanie przesłana do recenzji wszystkim współautorom. Wyniki zostaną również opublikowane w rozprawie doktorskiej. Autorami manuskryptu głównego będą: główny badacz, współbadacze oraz badacze, którzy włączyli do badania pacjentów kwalifikujących się do oceny. Inne osoby, które wniosły znaczący wkład w badanie, mogą również zostać uwzględnione jako autorzy lub w inny sposób zostaną uwzględnione w podziękowaniu.

      11. REFERENCJE

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T i in. Prospektywne, obserwacyjne badanie wyników u noworodków z ciężką trombocytopenią. Pediatria [Internet]. Listopad 2009 [cytowano 27 maja 2013];124(5):e826-34. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Marka A, Walther FJ, Lopriore E. Małopłytkowość i krwotok dokomorowy u bardzo wcześniaków: opowieść o dwóch miastach. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. wrzesień 2012 [cytowano 1 października 2014];97(5):F348-52. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Małopłytkowość u noworodków i ryzyko krwotoku dokomorowego: retrospektywne badanie kohortowe. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; styczeń 2011 [cytowano 15 czerwca 2013];11(1):16. Dostępne pod adresem: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Małopłytkowość, krwawienia i stosowanie transfuzji płytek krwi u chorych noworodków. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 styczeń;2012:512-6. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Trombocytopenia noworodków: etiologia, zarządzanie i wyniki. Ekspert Rev Hematol [Internet]. Czerwiec 2014 [cytowano 12 czerwca 2014];7(3):387-95. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Płytki krwi w okresie noworodkowym: różnice rozwojowe w produkcji, funkcji i hemostazie płytek krwi oraz potencjalny wpływ terapii. Hematologia Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. Styczeń 2012;2012(1):506-11. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Modele predykcyjne ciężkiego krwotoku dokomorowego u wcześniaków. J Perinatol [Internet]. Grupa Wydawnicza Przyrody; 2014;34(10):802-802. Dostępne pod adresem: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Okołoporodowe czynniki ryzyka poważnego krwotoku dokomorowego w Australijskiej i Nowozelandzkiej Sieci Noworodków, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 marzec;86(2):F86-90. Dostępne pod adresem: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W i in. Model przewidywania ryzyka dla ciężkiego krwotoku dokomorowego u niemowląt o bardzo niskiej masie urodzeniowej oraz wpływ profilaktycznej indometacyny. J Perinatol [Internet]. Grupa Wydawnicza Przyrody; Styczeń 2014 [cytowano 20 września 2014];34(1):43-8. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray NA, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Transfuzja płytek krwi w leczeniu ciężkiej trombocytopenii u pacjentów oddziału intensywnej terapii noworodków. Transfus Med [Internet]. Luty 2002;12(1):35-41. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P i in. Przyrosty płytek krwi po transfuzji po różnych produktach płytkowych u noworodków: retrospektywne badanie kohortowe. Transfuzja [Internet]. 2013 26 lutego [cytowano 1 lipca 2013];53(12):3100-9. Dostępne z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY i in. Dynamiczne przewidywanie w raku piersi: udowodnienie wykonalności w praktyce klinicznej przy użyciu badania TEAM. Anna Onkol. 2015;26(6):1254-62.

      12. ZAŁĄCZNIK 1: nazwy i dane kontaktowe uczestniczących NICU

      Uniwersyteckie Centrum Medyczne NICU w Groningen (UMCG) Lokalny badacz: Chris Hulzebos, neonatolog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokalny badacz: Esther d'Haens, neonatolog e.j.haens@isala.nl

   Uniwersyteckie Centrum Medyczne NICU w Utrechcie (UMCU) Lokalny badacz: Daniël Vijlbrief, neonatolog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   Akademickie Centrum Medyczne NICU w Amsterdamie (AMC) Wes Onland, neonatolog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Lokalny badacz: Enrico Lopriore, neonatolog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatolog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatolog

   aakroon@erasmusmc.nl