Az újszülöttkori thrombocytopenia eredményeinek nyomon követése (MONET)

2. BEVEZETÉS ÉS INDOKOLÁS

2.1 A thrombocytopenia és a vérzés kapcsolata A koraszülöttek thrombocytopeniája és a vérzés között összetett összefüggés áll fenn. Ezt szemlélteti egy nemrégiben végzett megfigyeléses tanulmány, amely kimutatta, hogy a nagyon alacsony vérlemezkeszámú újszülöttek mindössze 9%-ánál alakult ki súlyos vérzés.(1) Ezenkívül a normál vérlemezkeszámú betegek meglehetősen gyakran véreznek, amint azt egy másik tanulmány is bizonyítja, amelyben az IVH-ban szenvedő betegek 25-38%-ának nem volt thrombocytopeniája (2,3). Számos közelmúltbeli áttekintés rávilágított arra, hogy az a tény, hogy az újszülöttkori vérzés és az újszülöttkori thrombocytopenia gyakran ugyanabban az időkeretben jelentkezik, nem feltétlenül utal ok-okozati összefüggésre (4,5). Nehéz meghatározni a thrombocytopenia szerepét a vérzésben, mivel a vérzés egy többtényezős folyamat, és sok kölcsönhatás van a vérzés, a thrombocytopenia és a klinikai változók között. Ezenkívül az újszülöttkori vérlemezkék sok tekintetben különböznek a felnőtt vérlemezkéktől, ami megnehezíti annak megértését, hogy az alacsony vérlemezkeszám milyen hatással van a vérzés kockázatára, vagy a (felnőtt) vérlemezkék transzfúziójának hatása az újszülött rendszerére.(6)

2.2. Lehetséges prognosztikai változók A vérzés legfontosabb ismert rizikófaktora az alacsony terhességi kor.(1) Az IVH konkrét esetében úgy gondolják, hogy az agy koraszülöttsége - amelynek erősen vaszkularizált csíramátrixa van, amely könnyen sérülhet - fontos ok-okozati tényező. Azonban számos más tényező is összefüggésbe hozható a vérzés fokozott kockázatával, például alacsony Apgar-pontszám, acidózis, hüvelyi szülés, gépi lélegeztetés szükségessége, rendellenes véralvadás, NEC, DIC, indometacin vagy felületaktív kezelés, alacsony oxigéntelítettségi szint, alacsony Pontszám az újszülöttkori akut fiziológiához (SNAP) és még sok máshoz. De sok ilyen tanulmánynak vannak súlyos korlátai, például a többváltozós elemzés hiánya, a kontrollok nem egyértelmű kiválasztása, kis számok és eltérő vizsgálati populációk. A legtöbb esetben az alapszintű kockázatértékelésre is korlátozódnak, anélkül, hogy a gyermek klinikai állapotának változásával korrigálnák a kockázatértékelést. Ezért nincs egyértelműség, hogy mely tényezők igazán relevánsak a klinikai gyakorlatban a thrombocytopeniában szenvedő újszülöttek újszülöttkori vérzésének értékelésekor.

2.3 Jelenlegi előrejelzési modellek Néhány újszülöttkori vérzésre vonatkozó előrejelzési modellt publikáltak, de ismereteink szerint ezek egyikét sem használják rendszeresen a klinikai gyakorlatban.(7-9) Ezeknek a modelleknek a fő hátránya, hogy csak a kezdeti vérzés kockázatának felmérését teszik lehetővé, és nem korrigálják a klinikai állapot változásait a felvételi időszak alatt. Úgy gondoljuk, hogy ennek a funkciónak az előrejelzési modellünkhöz való hozzáadása jelentősen javítja a vérzés előrejelzési képességünket.

2.4 A MONET-vizsgálat A MONET-tanulmány egy retrospektív, többközpontú, megfigyeléses kohorsz-vizsgálat, amely az újszülöttkori vérzés kockázati tényezőit értékeli thrombocytopeniás koraszülötteknél. Azért választották ezt a populációt, mert ezek az újszülöttek, akiket jelenleg profilaktikus trombocita-transzfúzióval kezelnek. A vizsgálat eredményei lehetővé teszik számunkra, hogy azonosítsuk ebbe a populációba tartozó újszülötteket, akiknél magas a vérzés kockázata. Ezek az újszülöttek potenciálisan előnyösek lehetnek a különböző kezelési stratégiákból. A módosítható kockázati tényezőket is tovább lehet vizsgálni, mint potenciális célpontokat az újszülöttkori vérzés megelőzésében.

3. CÉL

Dinamikus predikciós modell kidolgozása alacsony vérlemezkeszámú koraszülöttek vérzésére.

4. TANULMÁNYTERVEZÉS

Retrospektív megfigyeléses kohorsz vizsgálat. Az adatgyűjtés időtartama 5 év (2010-2014).

5. TANULMÁNYOSSÁG

5.1 Populáció (bázis) Az újszülöttek kiválasztása az alábbiakban meghatározott befogadási és kizárási kritériumok alapján történik.

5.2 Felvételi kritériumok

1. Felvétel egy újszülött intenzív osztályra (NICU) Hollandiában, beleértve a szülés utáni transzfereket is;
2. terhességi kor születéskor < 34 hét;
3. <50 x 109/l vérlemezkeszám;

5.3 Kizárási kritériumok

Az a potenciális alany, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerül a vizsgálatból:

1. Súlyos veleszületett rendellenességek;
2. Hamis vérlemezkeszám nagy gyanúja (pl. vérrögök a mintában, vagy nagyon gyors „helyreállás” a korábbi, nem súlyos thrombocytopeniás szintre);
3. Thrombocytopenia, amely kizárólag cseretranszfúzióval összefüggésben fordult elő;
4. Előzetes belépés egy NICU-ba (csak az első NICU-felvételek számítanak bele. A nem NICU-któl származó szülés utáni transzferek is beletartoznak).

5.4 A minta méretének kiszámítása A súlyosan thrombocytopeniás újszülöttek vérzési kimenetelének gyakoriságára vonatkozó adatok a PlaNeT-1 felmérésből állnak rendelkezésre, amelyben az újszülöttek 15/169-nél, azaz 9%-ánál tapasztaltak jelentős vérzést a vizsgálat alatt.(1) Ez az arány azonban minden terhességi korú újszülöttre vonatkozik. Más tanulmányok koraszülötteknél 7-11%-os előfordulási gyakoriságot mutatnak a vizsgált populáció típusától függően.(3,10,11) Körülbelül 10%-os eseményarányt feltételezve úgy számoltunk, hogy 5 változó teszteléséhez 500 újszülött mintára lesz szükségünk, mivel tesztelt változónként körülbelül 10 eseményre lesz szükségünk. Évente 4000 újszülött kerül az újszülött intenzív osztályra, akiknek körülbelül 5%-a súlyos thrombocytopeniás. Ezért minden évben 200 alkalmas újszülöttre számítunk, a teljes mintaméret pedig 1000 újszülött, ami lehetővé teszi, hogy legfeljebb 10 változót vegyünk figyelembe.

6. MÓDSZEREK

6.1 A vizsgálat fő végpontja

A felvétel során jelentkező súlyos vagy súlyos vérzés az elsődleges eredmény. Ezt a következők egyikeként határozták meg:

1. Intraventricularis vérzés, 3. fokozat (a kamra több mint 50%-a vérrel van feltöltve)
2. Bármilyen fokozatú intraventricularis vérzés parenchyma érintettséggel kombinálva. A méretekre vonatkozó adatokat gyűjtjük: maximális átmérő <1 cm, vagy 1-2 cm vagy >2 cm.
3. Ultrahangon látható parenchymás vérzés (IVH nélkül) (ellentétben a csak MRI-n látható kis vérzésekkel). A méretre vonatkozó adatokat gyűjtjük: maximális átmérő <1 cm, 1-2 cm vagy >2 cm.
4. Ultrahangon látható kisagyvérzés (ellentétben a csak MRI-n látható kis vérzésekkel). A vérzés maximális átmérőjét gyűjtik össze.
5. Más típusú intrakraniális vérzés. A maximális átmérő rögzítésre kerül.
6. Tüdővérzés, amelyet az endotracheális tubusból származó friss vérként határoznak meg, fokozott lélegeztetési igényekkel kombinálva

7. Bármilyen más típusú vérzés, ha súlyos. A vérzés akkor minősül súlyosnak, ha szükséges volt, vagy az alábbiak valamelyikével volt összefüggésben:

   1. Vörösvértest transzfúzió
   2. Volumen bólusok
   3. Inotrópok szükségessége (vagy az inotróp terápia megkezdése, vagy a jelenlegi terápia növelése)

   4. Jelentős vérnyomásesés A vizsgálat végpontja a súlyos vérzés első diagnosztizálása. Rögzítésre kerül az első jelentősebb vérzés dátuma és időpontja, ha a pontos idő az orvosi dossziéból nem kérhető le, akkor az időzítésről ismertek alapján (például esti műszakban történt-e, vagy 16:00 után történt).

      6.2 Klinikai változók A kezdeti stratégia a klinikai változók kiválasztása a szakirodalom szisztematikus áttekintése és szakértői tanácsok kombinációja volt. A felülvizsgálat megkezdődött, de több mint 8000 absztraktot eredményezett, és több mint 1000 teljes szöveget tartalmazott, ezért túl nagynak ítélték a projekt keretei között. Mindazonáltal elkészült az ezekben a dokumentumokban értékelt klinikai változók áttekintése, amelyet figyelembe kell venni a változókiválasztási folyamat során. A klinikai változókat a szakirodalom és a szakértői tanácsok alapján választják ki. Egy változó kizárását akkor kell figyelembe venni, ha a változó nincs következetesen dokumentálva az orvosi feljegyzésekben, ha kevés tanulmány jelent meg ezzel a változóval kapcsolatban, ha több publikált tanulmány gyenge összefüggést mutat a vérzéssel, ha erős kölcsönhatás várható egy másik változóval ( például. születési súly és IUGR), vagy ha a változót nehéz rendszeresen mérni (pl. nagy vérmintákat igénylő vérparaméterek).

      6.3 Vizsgálati eljárások Az adatokat a vizsgálati személyzet gyűjti össze, beleértve a kutatónővéreket, adatkezelőket és orvostanhallgatókat a vezető kutató felügyelete mellett. Az adatokat a kórház írásos vagy online betegnyilvántartási fájljaiból, rögzített képalkotó jelentésekből és ápolói nyilvántartásokból gyűjtik. Az adatgyűjtés akkor ér véget, amikor az újszülöttet kiszállítják az újszülött intenzív osztályról, ha súlyos vérzés következik be, vagy amikor egy újszülött meghal.

      7. BIZTONSÁGI JELENTÉS

      A MONET egy megfigyeléses vizsgálat, ezért úgy véljük, hogy a nemkívánatos események vagy súlyos nemkívánatos események jelentése nem alkalmazható ebben a vizsgálatban.

      8. STATISZTIKAI ELEMZÉS

      Az előrejelzési modell kidolgozása több szakértővel, köztük prof. dr. J.G. van der Bom, a klinikai transzfúziós medicina professzora és prof dr. H. Putter, az orvosi statisztika professzora és a dinamikus előrejelzési modellezés szakértője. Dinamikus előrejelzési modellt dolgozunk ki tereptárgyak segítségével, amint azt máshol leírtuk.(12) Minden elemzés előtt statisztikai elemzési tervet kell írni és aláírni. A modellbe bevonandó változókat a statisztikai elemzések előtt kell kiválasztani.

      9. ETIKAI SZEMPONTOK

      9.1 Szabályozási nyilatkozat Ez a tanulmány a Helsinki Nyilatkozat (59. verzió, 2008. október) elvei szerint készül. Az emberi alanyokat érintő orvosi kutatásokról szóló törvény (WMO) nem alkalmazandó.

      9.2 Toborzás és beleegyezés Ehhez a tanulmányhoz nem szükséges tájékozott hozzájárulás beszerzése, mivel csak visszamenőleges adatokat gyűjtünk.

      10. ADMINISZTRATÍV SZEMPONTOK, MONITORING ÉS KÖZZÉTÉTEL

      10.1 Adatok és dokumentumok kezelése és tárolása Az adatok tárolása és feldolgozása a holland személyes adatok védelméről szóló törvény szerint történik. Minden vizsgálati adatot biztonságosan tárolunk. Harmadik félnek nem adjuk ki. A vizsgálaton dolgozó összes alkalmazott titoktartási kötelezettséggel tartozik a résztvevőkkel szemben. A kézi iratokat biztonságosan tárolják (például zárt iratszekrényekben). Az elektronikus nyilvántartásokat biztonságos hálózaton vezetik, amelyhez felhasználói azonosító és jelszó szükséges. Az adatok elemzéséhez teljesen anonimizált adatkészletet használunk. Az egyének nem lesznek azonosíthatók a vizsgálat eredményei alapján. A MONET vizsgálatba beiratkozott újszülöttek egyedi vizsgálati kódot kapnak. Az adatokat elküldjük a vizsgálatvezetőnek, és beviszik a MONET adatbázisba.

      10.2 Monitoring és minőségbiztosítás A tanulmány retrospektív, megfigyeléses jellege miatt a monitorozást nem tartották szükségesnek.

      10.3 Nyilvános közzétételi és közzétételi szabályzat A tanulmányt a Holland Nemzeti Hatóság, a „Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek” (CCMO) és egy nyilvános tanulmányi nyilvántartásban rögzítik. A MONET-tanulmány eredményeit a lehető leghamarabb elemzik és publikálják lektorált nemzetközi tudományos folyóiratokban, valamint tudományos üléseken mutatják be, kivéve, ha a vizsgálatot idő előtt befejezték, és nem eredményezett elegendő adatot egy publikációhoz. Az előadások és/vagy publikációk felelőssége a nyomozókat terheli. A kutatási adatok nyilvánosságra hozatalát és közzétételét a finanszírozó ügynökségek nem korlátozták, és nem is fognak korlátozni. A vizsgálati eredmények végleges közzétételét a vezető kutatók és a társvizsgálók írják. A kézirattervezetet minden társszerzőnek áttekintésre benyújtjuk. Az eredményeket PhD-dolgozatban is közzétesszük. A fő kézirat szerzői között szerepel a vezető kutató, a társkutatók és azok a vizsgálók, akik értékelhető betegeket vontak be a vizsgálatba. Mások, akik jelentős mértékben hozzájárultak a tanulmányhoz, szintén szerepelhetnek szerzőként, vagy más módon szerepelnek az elismerésben.

      11. IRODALOM

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T és mások. Prospektív, megfigyeléses vizsgálat a súlyos thrombocytopeniában szenvedő újszülötteknél. Gyermekgyógyászat [Internet]. 2009. november [idézve: 2013. május 27.];124(5):e826-34. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Thrombocytopenia és intraventricularis vérzés nagyon koraszülötteknél: mese két városról. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2012. szept. [idézve 2014. október 1.];97(5):F348-52. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Thrombocytopenia újszülötteknél és az intraventrikuláris vérzés kockázata: retrospektív kohorsz vizsgálat. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd.; 2011. január [idézve: 2013. június 15.];11(1):16. Elérhető: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Thrombocytopenia, vérzés és vérlemezke-transzfúzió alkalmazása beteg újszülötteknél. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012. január;2012:512-6. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Újszülöttkori thrombocytopenia: etiology, management and output. Expert Rev Hematol [Internet]. 2014. június [idézve: 2014. június 12.];7(3):387-95. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Vérlemezkék az újszülött korban: fejlődési különbségek a thrombocyta-termelésben, funkcióban és vérzéscsillapításban, valamint a terápiák lehetséges hatásai. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012. január;2012(1):506-11. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Prediktív modellek súlyos intraventrikuláris vérzésre koraszülötteknél. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Elérhető: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan és M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. A súlyos intraventrikuláris vérzés perinatális kockázati tényezői az ausztrál és új-zélandi újszülöttek hálózatában, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002. márc.;86(2):F86-90. Elérhető: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W és mások. A nagyon alacsony születési súlyú csecsemők súlyos intraventrikuláris vérzéseinek kockázati előrejelzési modellje és a profilaktikus indometacin hatása. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014. január [idézve: 2014. szeptember 20.];34(1):43-8. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Thrombocyta transzfúzió a súlyos thrombocytopenia kezelésében újszülött intenzív osztályos betegeknél. Transfus Med [Internet]. 2002. február;12(1):35-41. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P és mások. Transzfúzió utáni vérlemezke-növekedés különböző vérlemezke-termékek után újszülötteknél: retrospektív kohorsz vizsgálat. Transzfúzió [Internet]. 2013. február 26. [idézve: 2013. július 1.];53(12):3100-9. Elérhető: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY és mások. Dinamikus előrejelzés emlőrákban: A megvalósíthatóság bizonyítása a klinikai gyakorlatban a TEAM-próbával. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. 1. FÜGGELÉK: a részt vevő NICU-k nevei és elérhetőségei

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Helyi vizsgáló: Chris Hulzebos, neonatológus

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Helyi nyomozó: Esther d'Haens, neonatológus e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Helyi vizsgáló: Daniël Vijlbrief, neonatológus d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Akadémiai Orvosi Központ Amszterdam (AMC) Wes Onland, neonatológus w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Helyi kutató: Enrico Lopriore, neonatológus e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatológus p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus Egyetemi Orvosi Központ Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatológus

   a.a.kroon@erasmusmc.nl