Overvåking av utfall ved neonatal trombocytopeni (MONET)

2. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

2.1 Forholdet mellom trombocytopeni og blødning Det er en kompleks sammenheng mellom trombocytopeni hos premature nyfødte og blødninger. Dette er illustrert av en nylig observasjonsstudie som viste at bare 9 % av nyfødte med svært lavt antall blodplater utviklet store blødninger.(1) Dessuten blør pasienter med normalt antall blodplater ganske ofte, noe som fremgår av en annen studie der 25-38 % av pasientene med IVH ikke hadde trombocytopeni.(2,3) Flere nylige anmeldelser har fremhevet at det faktum at neonatal blødning og neonatal trombocytopeni ofte forekommer i samme tidsramme, ikke nødvendigvis innebærer en årsakssammenheng.(4,5) Det er vanskelig å identifisere rollen til trombocytopeni i blødninger, fordi blødning er en multifaktoriell prosess, og fordi det er mange interaksjoner mellom blødning, trombocytopeni og kliniske variabler. Dessuten ser neonatale blodplater ut til å være forskjellige fra voksne blodplater på mange måter, noe som kompliserer vår forståelse av effekten av lavt antall blodplater på blødningsrisiko, eller effekten av transfusjon av (voksne) blodplater i neonatalsystemet.(6).

2.2 potensielle prognostiske variabler Den viktigste kjente risikofaktoren for blødning er lav svangerskapsalder.(1) I det spesifikke tilfellet med IVH antas det at prematuriteten i hjernen - som har en svært vaskularisert germinal matrise som lett kan bli skadet - er en viktig årsaksfaktor. Flere andre faktorer har imidlertid vært assosiert med økt risiko for blødning, for eksempel lav Apgar-score, acidose, vaginal fødsel, behov for mekanisk ventilasjon, forstyrret koagulasjon, NEC, DIC, indometacin eller surfaktantbehandling, lavt oksygenmetningsnivå, lavt Poeng for neonatal akutt fysiologi (SNAP), og mange flere. Men mange av disse studiene har alvorlige begrensninger som mangel på multivariat analyse, uklart utvalg av kontroller, små antall og ulike studiepopulasjoner. De fleste er også begrenset til en baseline risikovurdering, uten mulighet til å korrigere risikovurderingen ettersom den kliniske statusen til barnet endres. Det er derfor ingen klarhet i hvilke faktorer som virkelig er relevante i klinisk praksis ved vurdering av neonatal blødning hos nyfødte med trombocytopeni.

2.3 Gjeldende prediksjonsmodeller Noen få prediksjonsmodeller for neonatal blødning er publisert, men etter vår forståelse brukes ingen av disse regelmessig i klinisk praksis.(7-9) Den største ulempen med disse modellene er at de kun tillater vurdering av blødningsrisiko ved baseline, og ikke korrigerer for endringer i klinisk status i innleggelsesperioden. Vi tror at å legge til denne funksjonen i vår prediksjonsmodell vil betydelig forbedre vår evne til å forutsi blødning.

2.4 MONET-studien MONET-studien er en retrospektiv, multisenter, observasjonskohortstudie som vurderer risikofaktorer for neonatal blødning hos trombocytopeniske premature nyfødte. Denne populasjonen er valgt fordi dette er de nyfødte som for tiden behandles med profylaktiske trombocytttransfusjoner. Resultatene av denne studien vil tillate oss å identifisere nyfødte i denne populasjonen som har høy risiko for blødning. Disse nyfødte kan potensielt ha nytte av ulike behandlingsstrategier. Modifiserbare risikofaktorer kan også utforskes videre som potensielle mål for å forhindre neonatal blødning.

3. MÅL

Å utvikle en dynamisk prediksjonsmodell for blødning hos premature nyfødte med lavt antall blodplater.

4. STUDIEDESIGN

Retrospektiv observasjonskohortstudie. Tidsramme for innsamling av data er 5 år (2010-2014).

5. STUDIEBEFOLKNING

5.1 Populasjon (base) Nyfødte vil bli valgt basert på inkluderings- og eksklusjonskriterier definert nedenfor.

5.2 Inkluderingskriterier

1. Innleggelse til en neonatal intensivavdeling (NICU) i Nederland, inkludert postnatale overføringer;
2. Svangerskapsalder ved fødsel < 34 uker;
3. Et blodplatetall på <50 x109/L;

5.3 Eksklusjonskriterier

En potensiell forsøksperson som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

1. Alvorlige medfødte misdannelser;
2. Høy mistanke om falskt antall blodplater (f.eks. blodpropper i prøven, eller veldig rask "gjenoppretting" til tidligere ikke-alvorlig trombocytopene nivåer);
3. Trombocytopeni som utelukkende skjedde i forbindelse med utvekslingstransfusjon;
4. Forut for innleggelse til en NICU (kun første innleggelser til NICU vil være inkludert. Postnatale overføringer fra ikke-NICU vil være inkludert).

5.4 Beregning av prøvestørrelse Data om frekvensen av blødningsutfall hos alvorlig trombocytopeniske nyfødte er tilgjengelig fra PlanNeT-1-undersøkelsen der 15/169 eller 9 % av nyfødte opplevde en større blødning under studien.(1) Denne andelen gjelder imidlertid for nyfødte i alle svangerskapsalder. Andre studier viser insidens hos premature nyfødte på 7-11 %, avhengig av hvilken type populasjon som er undersøkt.(3,10,11) Forutsatt en hendelsesrate på omtrent 10 %, beregnet vi at for å teste 5 variabler vil vi trenge en prøvestørrelse på 500 nyfødte, fordi vi vil trenge omtrent 10 hendelser per testet variabel. Hvert år legges 4000 nyfødte inn på neonatal intensivavdeling, hvorav ca. 5 % har alvorlig trombocytopeni. Derfor forventer vi 200 kvalifiserte nyfødte hvert år, og en total utvalgsstørrelse på 1000 nyfødte, som vil tillate oss å inkludere maksimalt 10 variabler.

6. METODER

6.1 Hovedundersøkelsens endepunkt

Store eller alvorlige blødninger under innleggelse er det primære resultatet. Dette er definert som ett av følgende:

1. Intraventrikulær blødning grad 3 (>50 % av ventrikkelen fylt med blod)
2. Intraventrikulær blødning av hvilken som helst grad i kombinasjon med parenkymal involvering. Informasjon om dimensjoner vil bli samlet inn: maksimal diameter <1 cm, eller 1-2 cm eller >2 cm.
3. Parenkymal blødning (uten IVH) synlig på ultralyd (i motsetning til små blødninger kun synlig på MR). Informasjon om størrelse vil bli samlet inn: maksimal diameter <1 cm, 1-2 cm eller >2 cm.
4. Cerebellar blødning synlig på ultralyd (i motsetning til små blødninger kun synlig på MR). Maksimal diameter på blødningen vil bli samlet.
5. Andre typer intrakraniell blødning. Maksimal diameter vil bli registrert.
6. Lungeblødning, definert som friskt blod fra endotrakealtuben i kombinasjon med økt ventilasjonsbehov

7. Enhver annen type blødning, hvis alvorlig. En blødning ble ansett som alvorlig hvis den krevde eller var relatert til ett av følgende:

   1. Transfusjon av røde blodlegemer
   2. Volumboluser
   3. Behov for inotroper (enten start av inotrop terapi, eller økt dose av gjeldende terapi)

   4. Betydelig blodtrykksfall Første gang en større blødning ble diagnostisert er endepunktet for denne studien. Dato og klokkeslett for første store blødning vil bli registrert, hvis det eksakte klokkeslettet ikke kan hentes fra den medisinske filen, vil et estimat bli beregnet basert på hva som er kjent om tidspunktet (for eksempel at det skjedde i et kveldsskift, eller at det skjedde etter kl. 16.00).

      6.2 Kliniske variabler Den første strategien var å velge kliniske variabler gjennom en systematisk gjennomgang av litteraturen i kombinasjon med ekspertråd. Gjennomgangen ble startet, men ga over 8000 sammendrag, og over 1000 inkluderte fulltekster, og ble derfor ansett som for stor for omfanget av dette prosjektet. Det ble imidlertid laget en oversikt over de kliniske variablene som er vurdert i disse papirene, og vil bli tatt i betraktning under valg av variabel. Kliniske variabler vil bli valgt basert på litteratur i kombinasjon med ekspertråd. Ekskludering av en variabel vil bli vurdert når variabelen ikke er konsekvent dokumentert i medisinske journaler, når få studier vedrørende denne variabelen er publisert, når flere publiserte studier viser en svak sammenheng med blødning, når en sterk interaksjon med en annen variabel forventes ( f.eks. fødselsvekt og IUGR), eller når variabelen er vanskelig å måle regelmessig (f.eks. blodparametere som krever store blodprøver).

      6.3 studieprosedyrer Data vil bli samlet inn av studiepersonell, inkludert forskningssykepleiere, dataansvarlige og medisinstudenter under veiledning av hovedetterforsker. Data vil bli samlet inn fra sykehusets skriftlige eller nettbaserte pasientjournaler, registrerte bilderapporter og sykepleierjournaler. Datainnsamlingen avsluttes når en nyfødt blir overført fra neonatal intensivavdeling, når det oppstår en større blødning eller når en nyfødt dør.

      7. SIKKERHETSRAPPORTERING

      MONET er en observasjonsstudie, derfor vurderer vi rapportering av uønskede hendelser eller alvorlige uønskede hendelser som ikke aktuelt for denne studien.

      8. STATISTISK ANALYSE

      Utviklingen av prediksjonsmodellen vil skje i samarbeid med flere eksperter, inkludert prof. dr. J.G. van der Bom, professor i klinisk transfusjonsmedisin, og prof dr. H. Putter, professor i medisinsk statistikk og ekspert på dynamisk prediksjonsmodellering. Vi vil utvikle en dynamisk prediksjonsmodell ved bruk av landemerking, som beskrevet andre steder.(12) En statistisk analyseplan vil bli skrevet og signert før enhver analyse. Variabler som skal inkluderes i modellen vil bli valgt før de statistiske analysene.

      9. ETISKE HENSYN

      9.1 Forskriftserklæring Denne studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (versjon 59, okt 2008). Loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO) gjelder ikke.

      9.2 Rekruttering og samtykke Det er ikke nødvendig å innhente informert samtykke for denne studien, da det kun samles inn retrospektive data.

      10. ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅKING OG PUBLIKASJON

      10.1 Håndtering og lagring av data og dokumenter Data vil bli oppbevart og behandlet i samsvar med den nederlandske loven om beskyttelse av personopplysninger. Alle studiedata vil oppbevares sikkert. Det vil ikke bli avslørt til tredjeparter. Alle ansatte som arbeider med studien har taushetsplikt overfor deltakerne. Manuelle journaler vil oppbevares sikkert (for eksempel i låste arkivskap). Elektroniske poster vil bli holdt på et sikkert nettverk som krever bruker-ID og passordtilgang. Et fullstendig anonymisert datasett vil bli brukt til dataanalyse. Enkeltpersoner vil ikke kunne identifiseres fra resultatene av studien. Nyfødte som er registrert i MONET-studien vil motta en unik studiekode. Data vil bli sendt til studieleder og lagt inn i en MONET-database.

      10.2 Overvåking og kvalitetssikring På grunn av den retrospektive, observerende karakteren til denne studien, ble overvåking ikke ansett som nødvendig.

      10.3 Offentliggjøring og publiseringspolicy Studien vil bli registrert på nettsiden til den nederlandske nasjonale kompetente myndigheten, 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek' (CCMO) og et offentlig studieregister. Resultatene fra MONET-studien vil bli analysert og publisert så snart som mulig i fagfellevurderte internasjonale vitenskapelige tidsskrifter og presentert på vitenskapelige møter, med mindre studien ble avsluttet for tidlig og ikke ga tilstrekkelige data for en publisering. Ansvaret for presentasjoner og/eller publikasjoner ligger hos etterforskerne. Ingen begrensninger med hensyn til offentliggjøring og publisering av forskningsdata har vært, eller vil bli gjort av finansieringsorganene. Den endelige publiseringen av studieresultatene vil bli skrevet av hovedetterforskerne og medetterforskerne. Et utkast til manuskript vil bli sendt inn for gjennomgang til alle medforfattere. Resultatene vil også bli publisert i en doktorgradsavhandling. Forfattere av hovedmanuskriptet vil inkludere hovedetterforskeren, medetterforskerne og etterforskere som har inkludert evaluerbare pasienter i studien. Andre som har bidratt vesentlig til studien kan også inkluderes som forfatter, eller på annen måte vil bli inkludert i bekreftelsen.

      11. REFERANSER

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Prospektiv, observasjonsstudie av utfall hos nyfødte med alvorlig trombocytopeni. Pediatri [Internett]. 2009 Nov [sitert 2013 27. mai];124(5):e826-34. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocytopeni og intraventrikulær blødning hos svært premature spedbarn: en fortelling om to byer. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internett]. 2012 sep [sitert 1. oktober 2014];97(5):F348-52. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocytopeni hos nyfødte og risikoen for intraventrikulær blødning: en retrospektiv kohortstudie. BMC Pediatr [Internett]. BioMed Central Ltd; 2011 Jan [sitert 2013 Jun 15];11(1):16. Tilgjengelig fra: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocytopeni, blødning og bruk av blodplatetransfusjoner hos syke nyfødte. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internett]. 2012 Jan;2012:512-6. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatal trombocytopeni: etiologi, ledelse og utfall. Expert Rev Hematol [Internett]. 2014 Jun [sitert 2014 Jun 12];7(3):387-95. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Blodplater i nyfødtperioden: utviklingsforskjeller i blodplateproduksjon, funksjon og hemostase og den potensielle effekten av terapier. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internett]. 2012 Jan;2012(1):506-11. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Prediktive modeller for alvorlig intraventrikulær blødning hos premature spedbarn. J Perinatol [Internett]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Tilgjengelig fra: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatale risikofaktorer for større intraventrikulær blødning i Australian and New Zealand Neonatal Network, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internett]. 2002 Mar;86(2):F86-90. Tilgjengelig fra: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. En risikoprediksjonsmodell for alvorlig intraventrikulær blødning hos spedbarn med svært lav fødselsvekt og effekten av profylaktisk indometacin. J Perinatol [Internett]. Nature Publishing Group; 2014 Jan [sitert 2014. Sep. 20];34(1):43-8. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Blodplatetransfusjon ved behandling av alvorlig trombocytopeni hos pasienter med neonatal intensivavdeling. Transfus Med [Internett]. 2002 feb;12(1):35-41. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Posttransfusjonsplateøkninger etter forskjellige blodplateprodukter hos nyfødte: en retrospektiv kohortstudie. Transfusjon [Internett]. 2013 26. februar [sitert 1. juli 2013];53(12):3100-9. Tilgjengelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Dynamisk prediksjon i brystkreft: Beviser gjennomførbarhet i klinisk praksis ved å bruke TEAM-studien. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. VEDLEGG 1: navn og kontaktinformasjon til deltakende intensivavdelinger

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Lokal etterforsker: Chris Hulzebos, neonatolog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokal etterforsker: Esther d'Haens, neonatolog e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Lokal etterforsker: Daniël Vijlbrief, neonatolog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatolog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Lokal etterforsker: Enrico Lopriore, neonatolog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatolog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatolog

   a.a.kroon@erasmusmc.nl