Vastasyntyneen trombosytopenian seurannan tulos (MONET)

2. JOHDANTO JA PERUSTELUT

2.1 Trombosytopenian ja verenvuodon välinen suhde Ennenaikaisten vastasyntyneiden trombosytopenian ja verenvuodon välillä on monimutkainen yhteys. Tätä havainnollistaa äskettäinen havaintotutkimus, joka osoitti, että vain 9 %:lle vastasyntyneistä, joilla oli erittäin alhainen verihiutaleiden määrä, kehittyi vakava verenvuoto.(1) Lisäksi potilaat, joilla on normaali verihiutaleiden määrä, vuotavat verta melko usein, mikä on osoituksena toisesta tutkimuksesta, jossa 25–38 prosentilla IVH-potilaista ei ollut trombosytopeniaa (2,3). Useat viimeaikaiset katsaukset ovat korostaneet, että se tosiasia, että vastasyntyneen verenvuoto ja vastasyntyneen trombosytopenia esiintyvät usein samalla aikavälillä, ei välttämättä tarkoita syy-yhteyttä.(4,5) Trombosytopenian roolia verenvuodossa on vaikea tunnistaa, koska verenvuoto on monitekijäinen prosessi ja koska verenvuodon, trombosytopenian ja kliinisten muuttujien välillä on paljon vuorovaikutuksia. Lisäksi vastasyntyneiden verihiutaleet näyttävät poikkeavan aikuisten verihiutaleista monin tavoin, mikä vaikeuttaa ymmärrystämme alhaisen verihiutaleiden määrän vaikutuksesta verenvuotoriskiin tai (aikuisten) verihiutaleiden siirron vaikutuksesta vastasyntyneen järjestelmään (6).

2.2 Mahdolliset prognostiset muuttujat Tärkein tunnettu verenvuodon riskitekijä on alhainen raskausikä.(1) IVH:n erityistapauksessa uskotaan, että aivojen ennenaikaisuus - joilla on erittäin verisuonittunut ituväliaine, joka voi helposti vaurioitua - on tärkeä syy-tekijä. Useita muita tekijöitä on kuitenkin liitetty lisääntyneeseen verenvuotoriskiin, kuten alhaiset Apgar-pisteet, asidoosi, emättimen synnytys, mekaanisen ventilaation tarve, häiriintynyt koagulaatio, NEC, DIC, indometasiini- tai pinta-aktiivinen hoito, alhainen happisaturaatiotaso, alhainen Neonatal Acute Physiology (SNAP) -pisteet ja monet muut. Mutta monilla näistä tutkimuksista on vakavia rajoituksia, kuten monimuuttuja-analyysin puute, kontrollien epäselvä valinta, pienet määrät ja erilaiset tutkimuspopulaatiot. Useimmat rajoittuvat myös perusriskiarviointiin, ilman mahdollisuutta korjata riskiarviointia lapsen kliinisen tilan muuttuessa. Siksi ei ole selvää, mitkä tekijät ovat todella tärkeitä kliinisessä käytännössä arvioitaessa vastasyntyneen verenvuotoa vastasyntyneillä, joilla on trombosytopenia.

2.3 Nykyiset ennustemallit Vastasyntyneiden verenvuodosta on julkaistu muutamia ennustemalleja, mutta käsityksemme mukaan mitään näistä ei käytetä säännöllisesti kliinisessä käytännössä.(7-9) Näiden mallien suurin haitta on, että ne mahdollistavat vain verenvuotoriskin arvioinnin lähtötilanteessa eivätkä korjaa kliinisen tilan muutoksia hoitojakson aikana. Uskomme, että tämän ominaisuuden lisääminen ennustemalliimme parantaa merkittävästi kykyämme ennustaa verenvuotoa.

2.4 MONET-tutkimus MONET-tutkimus on retrospektiivinen, monikeskus, havainnollinen kohorttitutkimus, jossa arvioidaan vastasyntyneiden verenvuodon riskitekijöitä trombosytopeenisilla keskosilla. Tämä populaatio on valittu, koska nämä ovat vastasyntyneitä, joita hoidetaan tällä hetkellä profylaktisilla trombosyyttisiirroilla. Tämän tutkimuksen tulosten avulla voimme tunnistaa tästä populaatiosta vastasyntyneet, joilla on suuri verenvuotoriski. Nämä vastasyntyneet voivat mahdollisesti hyötyä erilaisista hoitostrategioista. Myös muunnettavia riskitekijöitä voidaan tutkia edelleen mahdollisina kohteina vastasyntyneiden verenvuodon ehkäisyssä.

3. TAVOITE

Kehittää dynaaminen ennustemalli verenvuodolle keskosilla, joilla on alhainen verihiutaleiden määrä.

4. SUUNNITTELU

Retrospektiivinen havainnollinen kohorttitutkimus. Tietojen keruun aikaväli on 5 vuotta (2010-2014).

5. TUTKIMUSVÄESTÖ

5.1 Populaatio (perus) Vastasyntyneet valitaan alla määriteltyjen mukaanotto- ja poissulkemiskriteerien perusteella.

5.2 Mukaanottokriteerit

1. Pääsy vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön (NICU) Alankomaissa, mukaan lukien synnytyksen jälkeiset siirrot;
2. Raskausikä syntymähetkellä < 34 viikkoa;
3. verihiutaleiden määrä <50 x 109/l;

5.3 Poissulkemiskriteerit

Mahdollinen tutkittava, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:

1. Vakavat synnynnäiset epämuodostumat;
2. Suuri epäilys väärästä verihiutaleiden määrästä (esim. hyytymät näytteessä tai erittäin nopea "palautuminen" aikaisemmalle ei-vakavalle trombosytopeeniselle tasolle);
3. Trombosytopenia, joka ilmeni yksinomaan vaihtotransfuusion yhteydessä;
4. Ennakko pääsy NICU:hun (vain ensimmäiset sisäänpääsyt NICU:hin sisällytetään. Synnytyksen jälkeiset siirrot muista kuin NICU:ista otetaan mukaan).

5.4 Otoskoon laskenta Tietoja verenvuodon esiintymistiheydestä vakavasti trombosytopeenisilla vastasyntyneillä on saatavilla PlaNeT-1-tutkimuksesta, jossa 15/169 eli 9 % vastasyntyneistä koki runsaan verenvuodon tutkimuksen aikana.(1) Tämä osuus koskee kuitenkin kaiken ikäisiä vastasyntyneitä. Muut tutkimukset osoittavat, että ilmaantuvuus ennenaikaisilla vastasyntyneillä on 7-11 % tutkitun väestön tyypistä riippuen.(3,10,11) Olettaen, että tapahtumatiheys on noin 10 %, laskimme, että 5 muuttujan testaamiseen tarvitsemme 500 vastasyntyneen otoskoon, koska tarvitsemme noin 10 tapahtumaa testattua muuttujaa kohden. Joka vuosi 4000 vastasyntynyttä otetaan vastasyntyneiden tehohoitoon, joista noin 5 %:lla on vaikea trombosytopenia. Siksi odotamme 200 kelvollista vastasyntynyttä vuosittain ja kokonaisotoksen kokoa 1000 vastasyntynyttä, mikä mahdollistaa enintään 10 muuttujan sisällyttämisen.

6. MENETELMÄT

6.1 Pääasiallinen tutkimuksen päätepiste

Suuri tai vakava verenvuoto hoidon aikana on ensisijainen tulos. Tämä on määritelty jompikumpi seuraavista:

1. Intraventrikulaarinen verenvuoto aste 3 (>50 % kammiosta täynnä verta)
2. Minkä tahansa asteen intraventrikulaarinen verenvuoto yhdistettynä parenkymaaliseen osaan. Mittoja koskevat tiedot kerätään: suurin halkaisija <1 cm tai 1-2 cm tai >2 cm.
3. Parenkymaalinen verenvuoto (ilman IVH:ta) näkyy ultraäänessä (toisin kuin pienet verenvuotot, jotka näkyvät vain magneettikuvauksessa). Kokotiedot kerätään: suurin halkaisija <1 cm, 1-2 cm tai >2 cm.
4. Ultraäänessä näkyvä pikkuaivojen verenvuoto (toisin kuin pienet verenvuodot, jotka näkyvät vain magneettikuvauksessa). Verenvuodon enimmäishalkaisija kerätään.
5. Muut kallonsisäiset verenvuototyypit. Suurin halkaisija tallennetaan.
6. Keuhkoverenvuoto, joka määritellään tuoreeksi vereksi endotrakeaalisesta putkesta yhdistettynä lisääntyneisiin ventilaatiotarpeisiin

7. Mikä tahansa muu verenvuoto, jos vakava. Verenvuotoa pidettiin suurena, jos se vaati tai liittyi jompaankumpaan seuraavista:

   1. Punasolujen siirto
   2. Volyymibolukset
   3. Inotrooppien tarve (joko inotrooppisen hoidon aloitus tai nykyisen hoidon annoksen lisääminen)

   4. Merkittävä verenpaineen lasku Tämän tutkimuksen päätepiste on ensimmäinen kerta, kun suuri verenvuoto diagnosoitiin. Ensimmäisen suuren verenvuodon päivämäärä ja kellonaika kirjataan, jos tarkkaa kellonaikaa ei voida hakea lääketieteellisistä tiedoista, lasketaan arvio sen perusteella, mitä ajoituksesta tiedetään (esim. että se tapahtui iltavuorossa tai se tapahtui klo 16.00 jälkeen).

      6.2 Kliiniset muuttujat Alkuperäisenä strategiana oli valita kliiniset muuttujat systemaattisen kirjallisuuden tarkastelun ja asiantuntijoiden neuvojen avulla. Katsaus aloitettiin, mutta se tuotti yli 8000 tiivistelmää ja yli 1000 sisälsi kokonaisia ​​tekstejä, joten sitä pidettiin liian suurena tämän projektin laajuuteen nähden. Näissä tutkimuksissa arvioiduista kliinisistä muuttujista kuitenkin tehtiin yleiskatsaus, joka otetaan huomioon muuttujien valintaprosessissa. Kliiniset muuttujat valitaan kirjallisuuden ja asiantuntijan neuvojen perusteella. Muuttujan poissulkemista harkitaan, kun muuttujaa ei ole johdonmukaisesti dokumentoitu lääketieteellisissä tiedoissa, kun tätä muuttujaa koskevia tutkimuksia on julkaistu vain vähän, kun useat julkaistut tutkimukset osoittavat heikkoa yhteyttä verenvuotoon, kun odotetaan vahvaa vuorovaikutusta toisen muuttujan kanssa ( esim. syntymäpaino ja IUGR) tai kun muuttujaa on vaikea mitata säännöllisesti (esim. veriparametrit, jotka vaativat suuria verinäytteitä).

      6.3 Tutkimusmenettelyt Tutkimushenkilöstö, mukaan lukien tutkimussairaanhoitajat, tietovastaavat ja lääketieteen opiskelijat, kerää tietoja päätutkijan valvonnassa. Tiedot kerätään sairaalan kirjallisista tai online-potilaskertomustiedostoista, tallennetuista kuvantamisraporteista ja sairaanhoitajien asiakirjoista. Tiedonkeruu päättyy, kun vastasyntynyt siirretään pois vastasyntyneiden teho-osastolta, kun tapahtuu runsas verenvuoto tai vastasyntynyt kuolee.

      7. TURVALLISUUSRAPORTOINTI

      MONET on havainnointitutkimus, joten katsomme, että haittatapahtumien tai vakavien haittatapahtumien ilmoittaminen ei sovellu tähän tutkimukseen.

      8. TILASTOINEN ANALYYSI

      Ennustemallin kehittäminen tapahtuu yhteistyössä useiden asiantuntijoiden kanssa, mukaan lukien prof. DR. J.G. van der Bom, kliinisen verensiirtolääketieteen professori, ja prof dr. H. Putter, lääketieteen tilastotieteen professori ja dynaamisen ennustemallinnuksen asiantuntija. Kehitämme dynaamisen ennustemallin maamerkkien avulla, kuten muualla on kuvattu.(12) Tilastollinen analyysisuunnitelma kirjoitetaan ja allekirjoitetaan ennen analyysiä. Malliin sisällytettävät muuttujat valitaan ennen tilastollisia analyyseja.

      9. EETTISET NÄKÖKOHDAT

      9.1 Määräysselvitys Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen (versio 59, lokakuu 2008) periaatteiden mukaisesti. Ihmisten tutkimusta koskevaa lakia (WMO) ei sovelleta.

      9.2 Rekrytointi ja suostumus Tietoista suostumusta ei tarvitse hankkia tähän tutkimukseen, koska kerätään vain takautuvaa tietoa.

      10. HALLINNOLLISET NÄKÖKOHDAT, SEURANTA JA JULKAISEMINEN

      10.1 Tietojen ja asiakirjojen käsittely ja säilyttäminen Tietoja säilytetään ja käsitellään Hollannin henkilötietolain mukaisesti. Kaikki tutkimustiedot säilytetään turvallisesti. Sitä ei luovuteta kolmansille osapuolille. Kaikilla tutkimuksessa työskentelevillä henkilöillä on luottamuksellisuusvelvollisuus osallistujia kohtaan. Manuaaliset asiakirjat säilytetään turvallisesti (esimerkiksi lukituissa arkistokaapeissa). Sähköiset tiedot säilytetään suojatussa verkossa, joka vaatii käyttäjätunnuksen ja salasanan. Tietojen analysointiin käytetään täysin anonymisoitua tietojoukkoa. Henkilöitä ei voida tunnistaa tutkimuksen tuloksista. MONET-tutkimukseen ilmoittautuneet vastasyntyneet saavat yksilöllisen tutkimuskoodin. Tiedot lähetetään tutkimuksen johtajalle ja syötetään MONET-tietokantaan.

      10.2 Seuranta ja laadunvarmistus Tämän tutkimuksen retrospektiivisen havainnointiluonteen vuoksi seurantaa ei pidetty tarpeellisena.

      10.3 Julkistamis- ja julkaisupolitiikka Tutkimus rekisteröidään Alankomaiden kansallisen toimivaltaisen viranomaisen, "Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoekin" (CCMO) ja julkiseen tutkimusrekisteriin. MONET-tutkimuksen tulokset analysoidaan ja julkaistaan ​​mahdollisimman pian vertaisarvioiduissa kansainvälisissä tieteellisissä julkaisuissa ja esitellään tieteellisissä kokouksissa, ellei tutkimusta ole keskeytetty ennenaikaisesti eikä se ole tuottanut riittävästi aineistoa julkaisua varten. Vastuu esityksistä ja/tai julkaisuista kuuluu tutkijoille. Rahoittajat eivät ole asettaneet eikä tule rajoittamaan tutkimustietojen julkistamista ja julkaisemista. Tutkimustulosten lopullisen julkaisun kirjoittavat päätutkijat ja osatutkijat. Käsikirjoitusluonnos toimitetaan kaikkien tekijöiden tarkastettavaksi. Tulokset julkaistaan ​​myös väitöskirjassa. Pääkäsikirjoituksen tekijöihin kuuluvat päätutkija, rinnakkaistutkijat ja tutkijat, jotka ovat sisällyttäneet tutkimukseen arvioitavia potilaita. Muut, jotka ovat osallistuneet merkittävästi tutkimukseen, voidaan myös sisällyttää kirjoittajiksi tai muutoin sisällytetään tunnustukseen.

      11. VIITTEET

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et ai. Prospektiivinen, havainnollinen tutkimus tuloksista vastasyntyneillä, joilla on vaikea trombosytopenia. Pediatria [Internet]. 2009 marraskuu [sitoitettu 2013, 27. toukokuuta];124(5):e826-34. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombosytopenia ja intraventrikulaarinen verenvuoto hyvin keskosilla: tarina kahdesta kaupungista. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2012 Syyskuu [lainattu 1. lokakuuta 2014];97(5):F348-52. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombosytopenia vastasyntyneillä ja intraventrikulaarisen verenvuodon riski: retrospektiivinen kohorttitutkimus. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011 tammikuu [lainattu 2013, 15. kesäkuuta];11(1):16. Saatavilla osoitteesta: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombosytopenia, verenvuoto ja verihiutaleiden siirtojen käyttö sairailla vastasyntyneillä. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 tammikuu;2012:512-6. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Vastasyntyneen trombosytopenia: etiologia, hoito ja lopputulos. Asiantuntija Rev Hematol [Internet]. 2014 kesäkuu [siteerattu 12. kesäkuuta 2014];7(3):387-95. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Verihiutaleet vastasyntyneellä: verihiutaleiden tuotannon, toiminnan ja hemostaasin kehityserot sekä hoitojen mahdollinen vaikutus. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 tammikuu;2012(1):506-11. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Ennustavat mallit vakavien suonensisäisten verenvuotojen keskosilla. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Saatavilla osoitteesta: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan ja M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Suuren intraventrikulaarisen verenvuodon perinataaliset riskitekijät Australian ja Uuden-Seelannin vastasyntyneiden verkostossa, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 maaliskuu;86(2):F86-90. Saatavilla osoitteesta: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et ai. Riskinennustemalli vakavalle intraventrikulaariselle verenvuodolle erittäin pienipainoisilla vauvoilla ja ennaltaehkäisevän indometasiinin vaikutus. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; tammikuuta 2014 [viitattu 20. syyskuuta 2014];34(1):43-8. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Verihiutaleiden siirto vaikean trombosytopenian hoidossa vastasyntyneiden tehohoitoyksiköiden potilailla. Transfus Med [Internet]. 2002 helmikuu;12(1):35-41. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et ai. Transfuusion jälkeiset verihiutaleiden lisäykset vastasyntyneiden eri verihiutaletuotteiden jälkeen: retrospektiivinen kohorttitutkimus. Verensiirto [Internet]. 2013, 26. helmikuuta [viitattu 1. heinäkuuta 2013];53(12):3100-9. Saatavilla osoitteesta: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et ai. Dynaaminen ennuste rintasyövässä: Todistetaan toteutettavuus kliinisessä käytännössä TEAM-tutkimuksen avulla. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. LIITE 1: osallistuvien NICU:iden nimet ja yhteystiedot

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Paikallinen tutkija: Chris Hulzebos, neonatologi

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Paikallinen tutkija: Esther d'Haens, neonatologi e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Paikallinen tutkija: Daniël Vijlbrief, neonatologi d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatologi w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Paikallinen tutkija: Enrico Lopriore, neonatologi e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatologi p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatologi

   a.a.kroon@erasmusmc.nl