Monitoreo de resultados en trombocitopenia neonatal (MONET)

2. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

2.1 La relación entre trombocitopenia y sangrado Existe una relación compleja entre la trombocitopenia en recién nacidos prematuros y el sangrado. Esto se ilustra en un estudio observacional reciente que demostró que solo el 9% de los recién nacidos con un recuento de plaquetas muy bajo desarrollaron sangrado mayor.(1) Además, los pacientes con plaquetas normales sangran con bastante frecuencia, como lo demuestra otro estudio en el que el 25-38% de los pacientes con Hiv no tenían trombocitopenia.(2,3) Varias revisiones recientes han destacado que el hecho de que el sangrado neonatal y la trombocitopenia neonatal a menudo ocurran en el mismo período de tiempo no implica necesariamente una relación causal.(4,5) Es difícil identificar el papel de la trombocitopenia en el sangrado, porque el sangrado es un proceso multifactorial y porque hay muchas interacciones entre el sangrado, la trombocitopenia y las variables clínicas. Además, las plaquetas neonatales parecen ser diferentes de las plaquetas adultas en muchos aspectos, lo que complica nuestra comprensión del efecto de los recuentos bajos de plaquetas sobre el riesgo de hemorragia, o el efecto de la transfusión de plaquetas (adultas) en el sistema neonatal.(6)

2.2 posibles variables pronósticas El factor de riesgo conocido más importante para el sangrado es la baja edad gestacional.(1) En el caso específico de la Hiv, se piensa que la prematuridad del cerebro -que tiene una matriz germinal altamente vascularizada que puede dañarse con facilidad- es un factor causal importante. Sin embargo, varios otros factores se han asociado con un mayor riesgo de sangrado, por ejemplo, puntajes de Apgar bajos, acidosis, parto vaginal, necesidad de ventilación mecánica, coagulación alterada, NEC, DIC, tratamiento con indometacina o surfactante, niveles bajos de saturación de oxígeno, Puntaje para fisiología aguda neonatal (SNAP), y muchos más. Pero muchos de estos estudios tienen limitaciones graves, como la falta de un análisis multivariante, una selección poco clara de los controles, un número pequeño y diferentes poblaciones de estudio. La mayoría también se limitan a una evaluación de riesgo inicial, sin posibilidad de corregir la evaluación de riesgo a medida que cambia el estado clínico del niño. Por lo tanto, no hay claridad sobre qué factores son realmente relevantes en la práctica clínica al evaluar el sangrado neonatal en recién nacidos con trombocitopenia.

2.3 Modelos de predicción actuales Se han publicado algunos modelos de predicción para el sangrado neonatal, pero a nuestro entender, ninguno de estos se usa regularmente en la práctica clínica.(7-9) La principal desventaja de estos modelos es que solo permiten evaluar el riesgo de sangrado al inicio del estudio y no corrigen los cambios en el estado clínico durante el período de ingreso. Creemos que agregar esta característica a nuestro modelo de predicción mejorará significativamente nuestra capacidad para predecir el sangrado.

2.4 El estudio MONET El estudio MONET es un estudio de cohortes retrospectivo, multicéntrico y observacional que evalúa los factores de riesgo de hemorragia neonatal en recién nacidos prematuros trombocitopénicos. Se elige esta población porque estos son los recién nacidos que actualmente están siendo tratados con transfusiones profilácticas de trombocitos. Los resultados de este estudio nos permitirán identificar a los recién nacidos dentro de esta población que tienen un alto riesgo de sangrado. Estos recién nacidos pueden beneficiarse potencialmente de diferentes estrategias de tratamiento. Además, los factores de riesgo modificables pueden explorarse más a fondo como objetivos potenciales para prevenir el sangrado neonatal.

3. OBJETIVO

Desarrollar un modelo dinámico de predicción de sangrado en recién nacidos prematuros con bajo recuento de plaquetas.

4. DISEÑO DEL ESTUDIO

Estudio de cohorte observacional retrospectivo. El plazo en el que se recogerán los datos es de 5 años (2010-2014).

5. POBLACIÓN DE ESTUDIO

5.1 Población (base) Los recién nacidos se seleccionarán en función de los criterios de inclusión y exclusión que se definen a continuación.

5.2 Criterios de inclusión

1. Admisión a una unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en los Países Bajos, incluidas las transferencias posnatales;
2. Edad gestacional al nacer < 34 semanas;
3. Un recuento de plaquetas de <50 x109/L;

5.3 Criterios de exclusión

Un sujeto potencial que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluido de la participación en este estudio:

1. malformaciones congénitas graves;
2. Alta sospecha de recuento falso de plaquetas (p. coágulos en la muestra, o 'recuperación' muy rápida a niveles previos de trombocitopenia no grave);
3. Trombocitopenia que ocurrió exclusivamente en el contexto de exanguinotransfusión;
4. Admisión previa a una UCIN (solo se incluirán las primeras admisiones a la UCIN. Se incluirán las transferencias posnatales de unidades que no sean de la UCIN).

5.4 Cálculo del tamaño de la muestra Los datos sobre la frecuencia de los resultados de sangrado en recién nacidos con trombocitopenia grave están disponibles en la encuesta PlaNeT-1 en la que 15/169 o el 9 % de los recién nacidos experimentaron una hemorragia grave durante el estudio.(1) Sin embargo, esta proporción se aplica a los recién nacidos de todas las edades gestacionales. Otros estudios muestran incidencias en neonatos prematuros del 7-11%, dependiendo del tipo de población estudiada.(3,10,11) Asumiendo una tasa de eventos de aproximadamente 10%, calculamos que para probar 5 variables necesitaremos un tamaño de muestra de 500 neonatos, porque necesitaremos aproximadamente 10 eventos por variable probada. Cada año ingresan en la unidad de cuidados intensivos neonatales 4000 recién nacidos, de los cuales aproximadamente el 5% presentan trombocitopenia grave. Por lo tanto, esperamos 200 neonatos elegibles cada año y un tamaño de muestra total de 1000 neonatos, lo que nos permitirá incluir un máximo de 10 variables.

6. MÉTODOS

6.1 Variable principal del estudio

El sangrado mayor o severo durante el ingreso es el resultado primario. Esto se ha definido como cualquiera de los siguientes:

1. Hemorragia intraventricular grado 3 (>50% del ventrículo lleno de sangre)
2. Hemorragia intraventricular de cualquier grado en combinación con compromiso parenquimatoso. Se recogerá información sobre las dimensiones: diámetro máximo de <1 cm, o 1-2 cm o >2 cm.
3. Hemorragia parenquimatosa (sin IVH) visible en ultrasonido (al contrario de las pequeñas hemorragias visibles solo en MRI). Se recogerá información sobre el tamaño: diámetro máximo <1 cm, 1-2 cm o >2 cm.
4. Hemorragia cerebelosa visible en la ecografía (a diferencia de las hemorragias pequeñas visibles solo en la resonancia magnética). Se recogerá el diámetro máximo del sangrado.
5. Otros tipos de hemorragia intracraneal. Se registrará el diámetro máximo.
6. Hemorragia pulmonar, definida como sangre fresca del tubo endotraqueal en combinación con mayores requerimientos ventilatorios

7. Cualquier otro tipo de hemorragia, si es mayor. Un sangrado se consideró mayor si requería o estaba relacionado con cualquiera de los siguientes:

   1. transfusión de glóbulos rojos
   2. Bolos de volumen
   3. Necesidad de inotrópicos (ya sea inicio de la terapia con inotrópicos o aumento de la dosis de la terapia actual)

   4. Disminución significativa de la presión arterial La primera vez que se diagnosticó una hemorragia grave es el punto final de este estudio. Se registrará la fecha y la hora de la primera hemorragia grave; si no se puede obtener la hora exacta del expediente médico, se calculará una estimación basada en lo que se sabe sobre la hora (por ejemplo, que ocurrió en un turno vespertino o que ocurrió después de las 16:00).

      6.2 Variables clínicas La estrategia inicial fue seleccionar las variables clínicas a través de una revisión sistemática de la literatura en combinación con el asesoramiento de expertos. La revisión se inició, pero arrojó más de 8000 resúmenes y más de 1000 incluyeron textos completos, por lo que se consideró demasiado grande para el alcance de este proyecto. Sin embargo, se realizó un resumen de las variables clínicas evaluadas en estos trabajos, las cuales serán tenidas en cuenta durante el proceso de selección de variables. Las variables clínicas se seleccionarán en base a la literatura en combinación con el asesoramiento de expertos. Se considerará la exclusión de una variable cuando la variable no esté documentada de manera consistente en los registros médicos, cuando se hayan publicado pocos estudios sobre esta variable, cuando múltiples estudios publicados muestren una asociación débil con el sangrado, cuando se espere una fuerte interacción con otra variable ( p.ej. peso al nacer y RCIU), o cuando la variable es difícil de medir regularmente (p. parámetros sanguíneos que necesitan grandes muestras de sangre).

      6.3 Procedimientos del estudio Los datos serán recopilados por el personal del estudio, incluidas las enfermeras de investigación, los administradores de datos y los estudiantes de medicina bajo la supervisión del investigador principal. Los datos se recopilarán de los archivos de registros de pacientes escritos o en línea del hospital, informes de imágenes grabados y registros de enfermeras. La recopilación de datos finaliza cuando se transfiere a un recién nacido fuera de la unidad de cuidados intensivos neonatales, cuando ocurre una hemorragia importante o cuando muere un recién nacido.

      7. INFORMES DE SEGURIDAD

      MONET es un estudio observacional, por lo tanto, consideramos que el informe de eventos adversos o eventos adversos graves no es aplicable para este estudio.

      8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

      El desarrollo del modelo de predicción se llevará a cabo en cooperación con varios expertos, incluido el prof. dr. J.G. van der Bom, profesor de medicina transfusional clínica, y el prof. dr. H. Putter, profesor de estadística médica y experto en modelos de predicción dinámica. Desarrollaremos un modelo de predicción dinámica usando puntos de referencia, como se describe en otra parte.(12) Se escribirá y firmará un plan de análisis estadístico antes de cualquier análisis. Las variables que se incluirán en el modelo se elegirán antes de los análisis estadísticos.

      9. CONSIDERACIONES ÉTICAS

      9.1 Declaración de regulación Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (versión 59, octubre de 2008). No se aplica la Ley de investigación médica con seres humanos (OMM).

      9.2 Reclutamiento y consentimiento No es necesario obtener el consentimiento informado para este estudio, ya que solo se recopilan datos retrospectivos.

      10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, SEGUIMIENTO Y PUBLICACIÓN

      10.1 Manejo y almacenamiento de datos y documentos Los datos se conservarán y procesarán de acuerdo con la Ley holandesa de protección de datos personales. Todos los datos del estudio se mantendrán de forma segura. No será divulgada a terceros. Todo el personal que trabaja en el estudio tiene el deber de confidencialidad con los participantes. Los registros manuales se mantendrán de forma segura (por ejemplo, en archivadores cerrados). Los registros electrónicos se mantendrán en una red segura que requiere identificación de usuario y contraseña de acceso. Se utilizará un conjunto de datos completamente anonimizados para el análisis de datos. Los individuos no serán identificables a partir de los resultados del estudio. Los recién nacidos inscritos en el estudio MONET recibirán un código de estudio único. Los datos se enviarán al director del estudio y se ingresarán en una base de datos MONET.

      10.2 Monitoreo y garantía de calidad Debido a la naturaleza observacional retrospectiva de este estudio, no se consideró necesario el monitoreo.

      10.3 Política de divulgación pública y publicación El estudio se registrará en el sitio web de la Autoridad Nacional Competente de los Países Bajos, la 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek' (CCMO) y un registro público de estudios. Los resultados del estudio MONET se analizarán y publicarán lo antes posible en revistas científicas internacionales revisadas por pares y se presentarán en reuniones científicas, a menos que el estudio haya finalizado prematuramente y no arroje datos suficientes para una publicación. La responsabilidad de las presentaciones y/o publicaciones es de los investigadores. Las agencias de financiación no han hecho ni harán ninguna restricción con respecto a la divulgación pública y la publicación de los datos de la investigación. La publicación final de los resultados del estudio será redactada por los investigadores principales y los coinvestigadores. Se enviará un borrador del manuscrito a todos los coautores para su revisión. Los resultados también se publicarán en una tesis doctoral. Los autores del manuscrito principal incluirán al Investigador Principal, los coinvestigadores y los investigadores que hayan incluido pacientes evaluables en el estudio. Otras personas que hayan realizado una contribución significativa al estudio también pueden incluirse como autores, o de lo contrario, se incluirán en el reconocimiento.

      11. REFERENCIAS

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Estudio observacional prospectivo de los resultados en recién nacidos con trombocitopenia grave. Pediatría [Internet]. noviembre de 2009 [citado el 27 de mayo de 2013];124(5):e826-34. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocitopenia y hemorragia intraventricular en bebés muy prematuros: una historia de dos ciudades. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. septiembre de 2012 [citado el 1 de octubre de 2014];97(5):F348-52. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocitopenia en recién nacidos y el riesgo de hemorragia intraventricular: un estudio de cohorte retrospectivo. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; enero de 2011 [citado el 15 de junio de 2013];11(1):16. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocitopenia, sangrado y uso de transfusiones de plaquetas en neonatos enfermos. Programa de Hematología Am Soc Hematol Educ [Internet]. 2012 enero; 2012: 512-6. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Trombocitopenia neonatal: etiología, manejo y resultado. Expert Rev Hematol [Internet]. junio de 2014 [citado el 12 de junio de 2014];7(3):387-95. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Plaquetas en el período neonatal: diferencias de desarrollo en la producción, función y hemostasia de plaquetas y el impacto potencial de las terapias. Programa de Hematología Am Soc Hematol Educ [Internet]. 2012 enero;2012(1):506-11. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Modelos predictivos de hemorragia intraventricular grave en bebés prematuros. J Perinatol [Internet]. Grupo editorial de la naturaleza; 2014;34(10):802-802. Disponible en: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Factores de riesgo perinatal de hemorragia intraventricular mayor en la Red Neonatal de Australia y Nueva Zelanda, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 marzo;86(2):F86-90. Disponible en: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Un modelo de predicción de riesgo de hemorragia intraventricular grave en lactantes de muy bajo peso al nacer y el efecto de la indometacina profiláctica. J Perinatol [Internet]. Grupo editorial de la naturaleza; enero de 2014 [citado el 20 de septiembre de 2014];34(1):43-8. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Transfusión de plaquetas en el tratamiento de la trombocitopenia grave en pacientes de la unidad de cuidados intensivos neonatales. Transfus Med [Internet]. 2002 febrero; 12 (1): 35-41. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Incrementos de plaquetas posteriores a la transfusión después de diferentes productos de plaquetas en recién nacidos: un estudio de cohorte retrospectivo. Transfusión [Internet]. 26 de febrero de 2013 [citado el 1 de julio de 2013];53(12):3100-9. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Predicción dinámica en cáncer de mama: demostrando la viabilidad en la práctica clínica utilizando el ensayo TEAM. Ana Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. APÉNDICE 1: nombres e información de contacto de las UCIN participantes

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Investigador local: Chris Hulzebos, neonatólogo

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Investigador local: Esther d'Haens, neonatóloga e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Investigador local: Daniël Vijlbrief, neonatólogo d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatólogo w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Investigador local: Enrico Lopriore, neonatólogo e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatólogo p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatólogo

   a.a.kroon@erasmusmc.nl