Мониторинг результатов при неонатальной тромбоцитопении (MONET)

2. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

2.1 Связь между тромбоцитопенией и кровотечением Существует сложная связь между тромбоцитопенией у недоношенных новорожденных и кровотечением. Это иллюстрируется недавним обсервационным исследованием, которое показало, что только у 9% новорожденных с очень низким количеством тромбоцитов развилось сильное кровотечение (1). Более того, пациенты с нормальным количеством тромбоцитов довольно часто кровоточат, о чем свидетельствует другое исследование, в котором у 25-38% пациентов с ВЖК тромбоцитопения отсутствовала (2,3). В нескольких недавних обзорах подчеркивается, что тот факт, что неонатальное кровотечение и неонатальная тромбоцитопения часто возникают в один и тот же период времени, не обязательно подразумевает наличие причинно-следственной связи (4,5). Трудно определить роль тромбоцитопении в кровотечении, потому что кровотечение является многофакторным процессом, а также потому, что существует множество взаимосвязей между кровотечением, тромбоцитопенией и клиническими переменными. Более того, неонатальные тромбоциты, по-видимому, во многих отношениях отличаются от взрослых тромбоцитов, что усложняет наше понимание влияния низкого количества тромбоцитов на риск кровотечения или влияние переливания (взрослых) тромбоцитов в неонатальную систему (6).

2.2 потенциальные прогностические переменные Наиболее важным известным фактором риска кровотечения является низкий гестационный возраст (1). В конкретном случае ВЖК считается, что важным причинным фактором является недоношенность головного мозга, который имеет сильно васкуляризированный зародышевый матрикс, который легко может быть поврежден. Однако несколько других факторов связаны с повышенным риском кровотечения, например, низкая оценка по шкале Апгар, ацидоз, вагинальные роды, потребность в искусственной вентиляции легких, нарушение свертывания крови, НЭК, ДВС-синдром, лечение индометацином или сурфактантом, низкий уровень насыщения крови кислородом, низкая Оценка неонатальной острой физиологии (SNAP) и многое другое. Но многие из этих исследований имеют серьезные ограничения, такие как отсутствие многофакторного анализа, нечеткий выбор контролей, небольшое количество и разные исследуемые популяции. Большинство из них также ограничиваются исходной оценкой риска без возможности корректировки оценки риска по мере изменения клинического состояния ребенка. Поэтому нет ясности в отношении того, какие факторы действительно имеют значение в клинической практике при оценке неонатального кровотечения у новорожденных с тромбоцитопенией.

2.3 Современные модели прогнозирования Было опубликовано несколько моделей прогнозирования кровотечений у новорожденных, но, насколько мы понимаем, ни одна из них не используется регулярно в клинической практике (7-9). Основным недостатком этих моделей является то, что они позволяют оценить риск кровотечения только на исходном уровне и не учитывают изменения клинического состояния в период госпитализации. Мы считаем, что добавление этой функции в нашу модель прогнозирования значительно улучшит нашу способность прогнозировать кровотечение.

2.4 Исследование MONET Исследование MONET представляет собой ретроспективное многоцентровое обсервационное когортное исследование, в котором оцениваются факторы риска неонатального кровотечения у недоношенных новорожденных с тромбоцитопенией. Эта популяция выбрана потому, что это новорожденные, которых в настоящее время лечат профилактическими переливаниями тромбоцитов. Результаты этого исследования позволят нам выявить среди этой популяции новорожденных с высоким риском кровотечения. Этим новорожденным потенциально могут быть полезны различные стратегии лечения. Кроме того, модифицируемые факторы риска могут быть дополнительно изучены как потенциальные мишени для предотвращения неонатального кровотечения.

3. ЦЕЛЬ

Разработать модель динамического прогнозирования кровотечений у недоношенных новорожденных с низким уровнем тромбоцитов.

4. ДИЗАЙН ИЗУЧЕНИЯ

Ретроспективное обсервационное когортное исследование. Срок, в течение которого будут собираться данные, составляет 5 лет (2010–2014 гг.).

5. ИЗУЧЕНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

5.1 Популяция (база) Новорожденные будут отобраны на основе критериев включения и исключения, определенных ниже.

5.2 Критерии включения

1. Госпитализация в отделение интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) в Нидерландах, включая послеродовые переводы;
2. Гестационный возраст при рождении < 34 недель;
3. Количество тромбоцитов <50 x109/л;

5.3 Критерии исключения

Потенциальный субъект, отвечающий любому из следующих критериев, будет исключен из участия в этом исследовании:

1. Тяжелые врожденные пороки развития;
2. Высокое подозрение на ложное количество тромбоцитов (например, сгустки в образце или очень быстрое «восстановление» до прежнего уровня нетяжелой тромбоцитопении);
3. Тромбоцитопения, возникшая исключительно на фоне обменного переливания крови;
4. Предварительная госпитализация в отделение интенсивной терапии (будет включена только первая госпитализация в отделение интенсивной терапии). Будут включены послеродовые переводы из других отделений интенсивной терапии).

5.4 Расчет размера выборки Данные о частоте исходов кровотечения у новорожденных с тяжелой тромбоцитопенией доступны в исследовании PlaNeT-1, в котором 15/169 или 9% новорожденных испытали сильное кровотечение во время исследования (1). Однако эта пропорция относится к новорожденным любого гестационного возраста. Другие исследования показывают заболеваемость недоношенных новорожденных в 7-11%, в зависимости от типа изучаемой популяции (3,10,11). Предполагая, что частота событий составляет примерно 10%, мы подсчитали, что для тестирования 5 переменных нам потребуется размер выборки в 500 новорожденных, поскольку нам потребуется примерно 10 событий на каждую тестируемую переменную. Ежегодно в отделения интенсивной терапии новорожденных госпитализируют 4000 новорожденных, из которых примерно 5% имеют тяжелую тромбоцитопению. Таким образом, мы ожидаем 200 подходящих новорожденных каждый год и общий размер выборки 1000 новорожденных, что позволит нам включить максимум 10 переменных.

6. МЕТОДЫ

6.1 Основная конечная точка исследования

Обильное или тяжелое кровотечение во время госпитализации является первичным исходом. Это было определено как одно из следующего:

1. Внутрижелудочковое кровоизлияние 3 степени (> 50% желудочка заполнено кровью)
2. Внутрижелудочковое кровоизлияние любой степени в сочетании с паренхиматозным поражением. Будет собрана информация о размерах: максимальный диаметр <1 см, или 1-2 см, или >2 см.
3. Паренхиматозное кровоизлияние (без ВЖК), видимое на УЗИ (в отличие от небольших кровоизлияний, видимых только на МРТ). Будет собираться информация о размере: максимальный диаметр <1 см, 1-2 см или >2 см.
4. Кровоизлияние в мозжечок видно на УЗИ (в отличие от небольших кровоизлияний, видимых только на МРТ). Максимальный диаметр кровотечения будет собран.
5. Другие виды внутричерепных кровоизлияний. Будет записан максимальный диаметр.
6. Легочное кровотечение, определяемое как свежая кровь из эндотрахеальной трубки в сочетании с повышенными требованиями к вентиляции.

7. Кровотечение любого другого типа, если оно серьезное. Кровотечение считалось большим, если оно требовало или было связано с одним из следующих факторов:

   1. Переливание эритроцитов
   2. Объемные болюсы
   3. Потребность в инотропах (либо начало инотропной терапии, либо увеличение дозы текущей терапии)

   4. Значительное падение кровяного давления. Конечной точкой данного исследования является первый случай, когда было диагностировано сильное кровотечение. Будут записаны дата и время первого крупного кровотечения, если точное время не может быть извлечено из медицинской карты, оценка будет рассчитана на основе того, что известно о времени (например, что оно произошло в вечернюю смену или что оно произошло в вечернюю смену). это произошло после 16:00).

      6.2 Клинические переменные Первоначальной стратегией был выбор клинических переменных посредством систематического обзора литературы в сочетании с рекомендациями экспертов. Обзор был начат, но в него было включено более 8000 тезисов, а более 1000 включали полные тексты, и поэтому он был сочтен слишком большим для объема этого проекта. Тем не менее, был сделан обзор клинических переменных, оцененных в этих статьях, и он будет принят во внимание в процессе выбора переменных. Клинические переменные будут выбраны на основе литературы в сочетании с рекомендациями экспертов. Исключение переменной будет рассмотрено, если переменная непоследовательно задокументирована в медицинских записях, когда было опубликовано несколько исследований, касающихся этой переменной, когда несколько опубликованных исследований показывают слабую связь с кровотечением, когда ожидается сильное взаимодействие с другой переменной ( например масса тела при рождении и ЗВУР), или когда переменную трудно регулярно измерять (например, параметры крови, требующие больших образцов крови).

      6.3 Процедуры исследования Данные будут собираться исследовательским персоналом, включая медицинских сестер-исследователей, администраторов данных и студентов-медиков под наблюдением главного исследователя. Данные будут собираться из письменных или онлайн-файлов медицинских карт больницы, записанных отчетов о визуализации и записей медсестер. Сбор данных заканчивается, когда новорожденного переводят из отделения реанимации новорожденных, когда происходит сильное кровотечение или когда новорожденный умирает.

      7. ОТЧЕТНОСТЬ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

      MONET является обсервационным исследованием, поэтому мы считаем, что сообщения о нежелательных явлениях или серьезных нежелательных явлениях неприменимы для этого исследования.

      8. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

      Разработка модели прогнозирования будет проходить в сотрудничестве с несколькими экспертами, в том числе проф. доктор Дж.Г. ван дер Бом, профессор клинической трансфузионной медицины, и проф. Х. Путтер, профессор медицинской статистики и специалист по моделированию динамического прогнозирования. Мы разработаем модель динамического прогнозирования с использованием ориентиров, как описано в другом месте. (12) Перед любым анализом будет написан и подписан план статистического анализа. Переменные, которые будут включены в модель, будут выбраны до проведения статистического анализа.

      9. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

      9.1 Заявление о регламенте Это исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (версия 59, октябрь 2008 г.). Закон о медицинских исследованиях с участием человека (ВМО) не применяется.

      9.2 Набор участников и согласие Для этого исследования не требуется получения информированного согласия, так как собираются только ретроспективные данные.

      10. АДМИНИСТРАТИВНЫЕ АСПЕКТЫ, МОНИТОРИНГ И ПУБЛИКАЦИИ

      10.1 Обработка и хранение данных и документов Данные будут храниться и обрабатываться в соответствии с Законом о защите персональных данных Нидерландов. Все данные исследования будут надежно храниться. Он не будет разглашен третьим лицам. Все сотрудники, работающие над исследованием, обязаны соблюдать конфиденциальность перед участниками. Записи, сделанные вручную, будут надежно храниться (например, в запертых картотеках). Электронные записи будут храниться в защищенной сети, требующей доступа к идентификатору пользователя и паролю. Для анализа данных будет использоваться полностью обезличенный набор данных. По результатам исследования личность не может быть идентифицирована. Новорожденные, включенные в исследование MONET, получат уникальный код исследования. Данные будут отправлены руководителю исследования и введены в базу данных MONET.

      10.2 Мониторинг и обеспечение качества Из-за ретроспективного наблюдательного характера этого исследования мониторинг не был сочтен необходимым.

      10.3 Публичное раскрытие информации и политика публикации Исследование будет зарегистрировано на веб-сайте Национального компетентного органа Нидерландов, «Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek» (CCMO) и в открытом реестре исследований. Результаты исследования MONET будут проанализированы и опубликованы как можно скорее в рецензируемых международных научных журналах и представлены на научных встречах, если только исследование не было прекращено преждевременно и не было получено достаточно данных для публикации. Ответственность за презентации и/или публикации несут исследователи. Финансирующие агентства не вводили и не будут вводить никаких ограничений в отношении публичного раскрытия и публикации данных исследований. Окончательная публикация результатов исследования будет написана главными исследователями и соисследователями. Проект рукописи будет представлен на рассмотрение всем соавторам. Результаты также будут опубликованы в докторской диссертации. Авторы основной рукописи будут включать в себя главного исследователя, соисследователей и исследователей, которые включили в исследование поддающихся оценке пациентов. Другие лица, внесшие значительный вклад в исследование, также могут быть включены в качестве авторов или иным образом будут включены в благодарность.

      11. ССЫЛКИ

      1. Стэнворт С.Дж., Кларк П., Уоттс Т., Баллард С., Чу Л., Моррис Т. и др. Проспективное обсервационное исследование исходов у новорожденных с тяжелой тромбоцитопенией. Педиатрия [Интернет]. 2009, ноябрь [цитируется 27 мая 2013 г.]; 124(5):e826-34. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111.
      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Тромбоцитопения и внутрижелудочковое кровоизлияние у глубоко недоношенных детей: рассказ о двух городах. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Интернет]. Сентябрь 2012 г. [цитировано 1 октября 2014 г.]; 97 (5): F348-52. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094.
      3. фон Линдерн Дж.С., ван ден Брюле Т., Лоприоре Э., Вальтер Ф.Дж. Тромбоцитопения у новорожденных и риск внутрижелудочкового кровоизлияния: ретроспективное когортное исследование. БМС Педиатр [Интернет]. ООО «Биомед Сентрал»; 2011, январь [цитировано 15 июня 2013 г.]; 11 (1): 16. Доступно по адресу: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract.
      4. Стэнворт С.Дж. Тромбоцитопения, кровотечения и переливание тромбоцитов у больных новорожденных. Программа Hematology Am Soc Hematol Educ [Интернет]. 2012 янв; 2012: 512-6. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627.
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Неонатальная тромбоцитопения: этиология, лечение и исход. Эксперт Rev Hematol [Интернет]. 2014 г., июнь [цитировано 12 июня 2014 г.]; 7(3):387-95. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958.
      6. Сола-Визнер М. Тромбоциты в неонатальном периоде: различия в развитии образования, функции и гемостаза тромбоцитов и потенциальное влияние терапии. Программа Hematology Am Soc Hematol Educ [Интернет]. 2012 янв; 2012(1):506-11. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626.
      7. Сингх Р., Висинтейнер П. Модели прогнозирования тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния у недоношенных детей. Дж. Перинатол [Интернет]. Издательская группа «Природа»; 2014;34(10):802-802. Доступно по адресу: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152.
      8. Хьюхан М., Эванс Н., Хендерсон Смарт диджей, Симпсон Дж.М. Перинатальные факторы риска большого внутрижелудочкового кровоизлияния в неонатальной сети Австралии и Новой Зеландии, 1995-97 гг. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Интернет]. 2002 март; 86 (2): F86-90. Доступно по адресу: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract.
      9. Луке М.Дж., Тапиа Дж.Л., Вильярроэль Л., Маршалл Г., Мусанте Г., Карло В. и др. Модель прогнозирования риска тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении и эффект профилактического применения индометацина. Дж. Перинатол [Интернет]. Издательская группа «Природа»; 2014 г., январь [цитируется 20 сентября 2014 г.]; 34(1):43-8. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396.
      10. Мюррей Н., Ховарт Л.Дж., Макклой М.П., ​​Летски Э.а., Робертс И.а. Г. Переливание тромбоцитов при лечении тяжелой тромбоцитопении у новорожденных в отделении интенсивной терапии. Трансфус Мед [Интернет]. 2002 Февраль; 12 (1): 35-41. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135.
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Посттрансфузионные приросты тромбоцитов после применения различных продуктов тромбоцитов у новорожденных: ретроспективное когортное исследование. Переливание [Интернет]. 2013 г., 26 февраля [цитировано 1 июля 2013 г.]; 53(12):3100-9. Доступно по адресу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721.
      12. Фонтейн Д.Б.И., Клинтен Гранд М., Нортиер Д.В.Р., Сейнаев С., Меершук-Кляйн Краненбарг Э., Дирикс Л.И. и другие. Динамическое прогнозирование при раке молочной железы: подтверждение осуществимости в клинической практике с использованием исследования TEAM. Энн Онкол. 2015;26(6):1254-62.

      12. ПРИЛОЖЕНИЕ 1: имена и контактная информация участвующих отделений интенсивной терапии новорожденных

      Медицинский центр Университета интенсивной терапии в Гронингене (UMCG) Местный исследователь: Крис Хулзебос, неонатолог

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Местный исследователь: Эстер д'Ханс, неонатолог e.j.haens@isala.nl

   Медицинский центр Университета интенсивной терапии интенсивной терапии Утрехта (UMCU) Местный исследователь: Даниэль Вийлбриф, неонатолог d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   Академический медицинский центр отделения интенсивной терапии интенсивной терапии Амстердама (AMC) Уэс Онланд, неонатолог w.onland@amc.uva.nl

   ОИТН Медицинский центр Лейденского университета (LUMC) Местный исследователь: Энрико Лоприоре, неонатолог e.lopriore@lumc.nl

   NICU Медицинский центр Максима Вельдховен (MMC) Петер Андриссен, неонатолог p.andriessen@mmc.nl

   NICU Медицинский центр Университета Эразма в Роттердаме (Erasmus MC) Андре Крун, неонатолог

   a.a.kroon@erasmusmc.nl