신생아 혈소판 감소증의 모니터링 결과 (MONET)

2. 도입 및 근거

2.1 혈소판감소증과 출혈의 관계 조산아의 혈소판감소증과 출혈 사이에는 복잡한 관계가 존재합니다. 이는 혈소판 수치가 매우 낮은 신생아의 9%만이 주요 출혈을 일으킨다는 것을 입증한 최근의 관찰 연구에 의해 설명됩니다.(1) 또한 IVH 환자의 25-38%가 혈소판 감소증이 없는 다른 연구에서 입증된 바와 같이 정상 혈소판 수를 가진 환자는 매우 자주 출혈합니다.(2,3) 최근의 여러 검토에서는 신생아 출혈과 신생아 혈소판 감소증이 종종 동일한 기간에 발생한다는 사실이 반드시 인과 관계를 의미하지는 않는다는 점을 강조했습니다.(4,5) 출혈은 다인성 과정이고 출혈, 혈소판감소증 및 임상적 변수 사이에 많은 상호작용이 있기 때문에 출혈에서 혈소판감소증의 역할을 확인하는 것은 어렵습니다. 더욱이, 신생아 혈소판은 여러 면에서 성인 혈소판과 다른 것으로 나타나서 낮은 혈소판 수가 출혈 위험에 미치는 영향 또는 신생아 시스템에서 (성인) 혈소판 수혈의 영향에 대한 이해를 복잡하게 만듭니다.(6)

2.2 잠재적 예후 변수 출혈에 대해 알려진 가장 중요한 위험 인자는 낮은 재태 연령입니다.(1) IVH의 특정 사례에서, 쉽게 손상될 수 있는 고도로 혈관화된 배아 기질을 갖는 뇌의 미성숙이 중요한 원인 인자라고 생각됩니다. 그러나 몇 가지 다른 요인은 출혈 위험 증가와 관련이 있습니다. 예를 들어 낮은 Apgar 점수, 산증, 질 분만, 기계 환기의 필요성, 응고 장애, NEC, DIC, 인도메타신 또는 계면활성제 치료, 낮은 산소 포화도, 낮은 신생아 급성 생리학(SNAP) 점수 등. 그러나 이러한 연구 중 다수는 다변량 분석의 부족, 대조군의 불분명한 선택, 적은 수 및 다양한 연구 모집단과 같은 심각한 한계를 가지고 있습니다. 또한 대부분은 기본 위험 평가로 제한되며 아동의 임상 상태가 변경됨에 따라 위험 평가를 수정할 가능성이 없습니다. 따라서 혈소판감소증이 있는 신생아의 신생아 출혈을 평가할 때 어떤 요인이 임상 실습과 실제로 관련이 있는지 명확하지 않습니다.

2.3 현재의 예측 모델 신생아 출혈에 대한 몇 가지 예측 모델이 발표되었지만, 우리가 이해하는 바에 따르면 이들 중 어느 것도 임상 실습에서 정기적으로 사용되지 않습니다.(7-9) 이러한 모델의 주요 단점은 기준선에서 출혈 위험 평가만 허용하고 입원 기간 동안 임상 상태의 변화를 수정하지 않는다는 것입니다. 이 기능을 예측 모델에 추가하면 출혈을 예측하는 능력이 크게 향상될 것이라고 믿습니다.

2.4 MONET 연구 MONET 연구는 혈소판 감소 조산 신생아의 신생아 출혈에 대한 위험 요인을 평가하는 후향적 다기관 관찰 코호트 연구입니다. 이 모집단은 현재 예방적 혈소판 수혈로 치료를 받고 있는 신생아이기 때문에 선택되었습니다. 이 연구의 결과를 통해 이 모집단 내에서 출혈 위험이 높은 신생아를 식별할 수 있습니다. 이러한 신생아는 잠재적으로 다른 치료 전략의 이점을 얻을 수 있습니다. 또한 수정 가능한 위험 인자는 신생아 출혈을 예방하기 위한 잠재적인 목표로 추가로 탐색될 수 있습니다.

3. 목표

혈소판 수가 적은 미숙아 출혈에 대한 동적 예측 모델을 개발합니다.

4. 연구 설계

후 향적 관찰 코호트 연구. 데이터 수집 기간은 5년(2010-2014)입니다.

5. 연구 모집단

5.1 모집단(기본) 신생아는 아래 정의된 포함 및 제외 기준에 따라 선택됩니다.

5.2 포함 기준

1. 출생 후 이송을 포함한 네덜란드의 신생아 집중 치료실(NICU) 입원
2. 출생 시 재태 연령 < 34주;
3. 혈소판 수치 <50 x109/L;

5.3 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 본 연구 참여에서 제외됩니다.

1. 심한 선천성 기형;
2. 가짜 혈소판 수에 대한 높은 의심(예: 샘플의 혈전, 또는 이전의 심각하지 않은 혈소판 감소 수준으로의 매우 빠른 '회복');
3. 교환 수혈과 관련하여 독점적으로 발생한 혈소판 감소증;
4. NICU에 대한 사전 입학(NICU에 대한 첫 번째 입학만 포함됩니다. 비 NICU로부터의 산후 전학이 포함됩니다).

5.4 표본 크기 계산 중증 혈소판감소증 신생아의 출혈 결과 빈도에 대한 데이터는 PlaNeT-1 조사에서 사용할 수 있으며 신생아의 15/169 또는 9%가 연구 중에 주요 출혈을 경험했습니다.(1) 그러나 이 비율은 모든 재태 연령의 신생아에게 적용됩니다. 다른 연구에서는 연구 대상 인구 유형에 따라 7-11%의 미숙아 발생률을 보여줍니다.(3,10,11) 사건 발생률이 약 10%라고 가정할 때, 5개의 변수를 테스트하려면 테스트된 변수당 약 10개의 이벤트가 필요하기 때문에 500명의 신생아 샘플 크기가 필요하다고 계산했습니다. 매년 4,000명의 신생아가 신생아 중환자실에 입원하며, 이 중 약 5%가 중증 혈소판 감소증을 앓고 있습니다. 따라서 우리는 매년 200명의 적격 신생아와 최대 10개의 변수를 포함할 수 있는 1000명의 신생아의 총 샘플 크기를 예상합니다.

6. 방법

6.1 주요 연구 종점

입원 중 주요 또는 중증 출혈이 주요 결과입니다. 이는 다음 중 하나로 정의되었습니다.

1. 심실내 출혈 3등급(혈액으로 채워진 심실의 >50%)
2. 실질 침범과 함께 모든 등급의 뇌실내 출혈. 치수에 대한 정보가 수집됩니다: 최대 직경 <1 cm, 또는 1-2 cm 또는 >2 cm.
3. 실질 출혈(IVH 없음)은 초음파에서 볼 수 있습니다(MRI에서만 볼 수 있는 작은 출혈과 반대로). 크기에 대한 정보가 수집됩니다: 최대 직경 <1 cm, 1-2 cm 또는 >2 cm.
4. 초음파에서 보이는 소뇌 출혈(MRI에서만 보이는 작은 출혈과 반대로). 출혈의 최대 직경이 수집됩니다.
5. 다른 유형의 두개내 출혈. 최대 직경이 기록됩니다.
6. 증가된 환기 요구 사항과 함께 기관내관에서 나오는 신선한 혈액으로 정의되는 폐출혈

7. 주요한 경우 다른 유형의 출혈. 출혈은 다음 중 하나가 필요하거나 관련이 있는 경우 주요 출혈로 간주되었습니다.

   1. 적혈구 수혈
   2. 볼륨 볼루스
   3. 수축 촉진제의 필요성(수축 촉진제 치료 시작 또는 현재 치료 용량 증가)

   4. 상당한 혈압 강하 주요 출혈이 처음 진단된 시점이 이 연구의 종점입니다. 첫 번째 주요 출혈의 날짜와 시간이 기록되며, 의료 파일에서 정확한 시간을 검색할 수 없는 경우 시간에 대해 알려진 내용(예: 저녁 교대에서 발생했거나 16:00 이후 발생).

      6.2 임상 변수 초기 전략은 전문가의 조언과 함께 문헌의 체계적인 검토를 통해 임상 변수를 선택하는 것이었습니다. 검토가 시작되었지만 8,000개 이상의 초록과 1,000개 이상의 전체 텍스트가 포함되어 있어 이 프로젝트의 범위에 비해 너무 큰 것으로 간주되었습니다. 그러나 이 논문에서 평가된 임상 변수에 대한 개요가 작성되었으며 변수 선택 과정에서 고려될 것입니다. 임상 변수는 전문가의 조언과 함께 문헌을 기반으로 선택됩니다. 변수가 의료 기록에 일관되게 기록되지 않은 경우, 이 변수에 관한 연구가 거의 발표되지 않은 경우, 여러 발표된 연구에서 출혈과 약한 연관성이 있는 경우, 다른 변수와의 강력한 상호 작용이 예상되는 경우 변수 제외가 고려됩니다. 예를 들어 출생 체중 및 IUGR) 또는 변수를 정기적으로 측정하기 어려운 경우(예: 큰 혈액 샘플이 필요한 혈액 매개변수).

      6.3 연구 절차 데이터는 수석 연구원의 감독 하에 연구 간호사, 데이터 관리자 및 의대생을 포함한 연구 인력이 수집합니다. 데이터는 병원의 서면 또는 온라인 환자 기록 파일, 기록된 영상 보고서 및 간호사 기록에서 수집됩니다. 데이터 수집은 신생아가 신생아 중환자실에서 이송되거나, 주요 출혈이 발생하거나, 신생아가 사망할 때 종료됩니다.

      7. 안전 보고

      MONET은 관찰 연구이므로 이 연구에 적용할 수 없는 부작용 또는 심각한 부작용 보고를 고려합니다.

      8. 통계적 분석

      예측 모델의 개발은 교수를 포함한 여러 전문가와 협력하여 진행될 것입니다. 박사. J.G. van der Bom, 임상 수혈 의학 교수, 교수 Dr. H. Putter, 의료 통계학 교수이자 동적 예측 모델링 전문가. 우리는 다른 곳에서 설명한 대로 랜드마크를 사용하여 동적 예측 모델을 개발할 것입니다.(12) 통계 분석 계획은 분석 전에 작성되고 서명됩니다. 모델에 포함될 변수는 통계 분석 전에 선택됩니다.

      9. 윤리적 고려 사항

      9.1 규정 성명 이 연구는 헬싱키 선언(버전 59, 2008년 10월)의 원칙에 따라 수행됩니다. 인간 피험자를 포함하는 의학 연구법(WMO)은 적용되지 않습니다.

      9.2 모집 및 동의 후향적 데이터만 수집되므로 이 연구에 대해 사전 동의를 얻을 필요가 없습니다.

      10. 관리 측면, 모니터링 및 게시

      10.1 데이터 및 문서의 취급 및 저장 데이터는 네덜란드 개인 데이터 보호법에 따라 보관 및 처리됩니다. 모든 연구 데이터는 안전하게 보관됩니다. 제3자에게 공개되지 않습니다. 연구에 참여하는 모든 직원은 참가자에 대한 기밀 유지 의무가 있습니다. 수동 기록은 안전하게 보관됩니다(예: 잠긴 서류 캐비넷). 전자 기록은 사용자 ID 및 암호 액세스가 필요한 보안 네트워크에 보관됩니다. 완전히 익명화된 데이터 세트가 데이터 분석에 사용됩니다. 개인은 연구 결과에서 식별할 수 없습니다. MONET 연구에 등록한 신생아는 고유한 연구 코드를 받게 됩니다. 데이터는 연구 관리자에게 전송되고 MONET 데이터베이스에 입력됩니다.

      10.2 모니터링 및 품질 보증 이 연구의 후향적 관찰 특성으로 인해 모니터링이 필요하지 않은 것으로 간주되었습니다.

      10.3 공개 및 출판 정책 연구는 네덜란드 국가 관할 당국인 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek'(CCMO)의 웹사이트와 공개 연구 등록부에 등록됩니다. MONET 연구의 결과는 동료 검토 국제 과학 저널에 가능한 한 빨리 분석 및 게시되고 연구가 조기에 종료되어 출판을 위한 충분한 데이터를 생성하지 않는 한 과학 회의에서 발표됩니다. 프레젠테이션 및/또는 출판물에 대한 책임은 조사자에게 있습니다. 연구 데이터의 공개 및 출판에 관한 어떠한 제한도 자금 지원 기관에 의해 이루어지지 않았으며 앞으로도 없을 것입니다. 연구 결과의 최종 출판물은 주임 연구자와 공동 연구자가 작성합니다. 원고 초안은 검토를 위해 모든 공동 저자에게 제출됩니다. 결과는 박사 논문으로도 출판될 것입니다. 주요 원고의 저자에는 연구 책임자, 공동 조사자 및 평가 가능한 환자를 연구에 포함시킨 조사자가 포함됩니다. 연구에 상당한 기여를 한 다른 사람들도 저자로 포함될 수 있으며 그렇지 않으면 감사의 글에 포함될 것입니다.

      11. 참조

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      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. 미숙아의 혈소판감소증 및 심실내 출혈: 두 도시 이야기. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [인터넷]. 2012년 9월 [2014년 10월 1일 인용];97(5):F348-52. 이용 가능: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
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      12. 부록 1: 참여 NICU의 이름 및 연락처 정보

      NICU University Medical Center Groningen(UMCG) 현지 조사관: Chris Hulzebos, 신생아 전문의

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) 현지 조사관: Esther d'Haens, 신생아 전문의 e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) 현지 조사관: Daniël Vijlbrief, 신생아 전문의 d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam(AMC) Wes Onland, 신생아 전문의 w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center(LUMC) 현지 조사관: Enrico Lopriore, 신생아 전문의 e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven(MMC) Peter Andriessen, 신생아 전문의 p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, 신생아 전문의

   a.a.kroon@erasmusmc.nl