新生儿血小板减少症的监测结果 (MONET)

2. 介绍和基本原理

2.1 血小板减少与出血的关系 早产儿血小板减少与出血之间存在着复杂的关系。 最近的一项观察性研究说明了这一点，该研究表明只有 9% 的血小板计数极低的新生儿发生大出血。 (1) 此外，血小板计数正常的患者出血非常频繁，另一项研究证明了这一点，其中 25-38% 的 IVH 患者没有血小板减少症。 (2,3) 最近的几篇评论强调，新生儿出血和新生儿血小板减少症经常在同一时间段内发生这一事实并不一定意味着因果关系。 (4,5) 很难确定血小板减少症在出血中的作用，因为出血是一个多因素过程，而且出血、血小板减少症和临床变量之间存在很多相互作用。 此外，新生儿血小板在许多方面似乎与成人血小板不同，这使我们对低血小板计数对出血风险的影响或（成人）血小板输注对新生儿系统的影响的理解变得复杂。 (6)

2.2 潜在的预后变量已知最重要的出血危险因素是低胎龄。 (1) 在 IVH 的具体案例中，大脑的早产被认为是一个重要的致病因素，大脑具有高度血管化的生发基质，很容易被破坏。 然而，其他几个因素与出血风险增加有关，例如低 Apgar 评分、酸中毒、阴道分娩、需要机械通气、凝血障碍、NEC、DIC、吲哚美辛或表面活性剂治疗、低氧饱和度水平、低新生儿急性生理学 (SNAP) 评分等。 但其中许多研究存在严重的局限性，例如缺乏多变量分析、对照选择不明确、样本量小和研究人群不同。 大多数也仅限于基线风险评估，无法随着儿童临床状况的变化而纠正风险评估。 因此，在评估患有血小板减少症的新生儿的新生儿出血时，尚不清楚哪些因素在临床实践中真正相关。

2.3 目前的预测模型 一些新生儿出血预测模型已经发表，但据我们了解，这些模型都没有在临床实践中经常使用。 (7-9) 这些模型的主要缺点是它们只允许评估基线时的出血风险，而不能校正入院期间临床状态的变化。 我们相信，将此功能添加到我们的预测模型中将显着提高我们预测出血的能力。

2.4 MONET 研究 MONET 研究是一项回顾性、多中心、观察性队列研究，评估血小板减少性早产新生儿出血的危险因素。 选择这个人群是因为这些是目前正在接受预防性血小板输注治疗的新生儿。 这项研究的结果将使我们能够识别该人群中出血风险高的新生儿。 这些新生儿可能会受益于不同的治疗策略。 此外，可以进一步探索可改变的风险因素作为预防新生儿出血的潜在目标。

3. 目标

开发低血小板计数早产新生儿出血的动态预测模型。

4. 研究设计

回顾性观察队列研究。 收集数据的时间范围为 5 年（2010-2014 年）。

5. 研究人群

5.1 人群（基础）新生儿将根据以下定义的纳入和排除标准进行选择。

5.2 纳入标准

1. 入住荷兰的新生儿重症监护病房 (NICU)，包括产后转院；
2. 出生时胎龄 < 34 周；
3. 血小板计数 <50 x109/L；

5.3 排除标准

符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：

1. 严重的先天性畸形；
2. 高度怀疑虚假的血小板计数（例如 样品中有凝块，或非常快速地“恢复”到之前的非严重血小板减少水平）；
3. 仅在换血情况下发生的血小板减少症；
4. 之前入住 NICU（仅包括首次入住 NICU。 来自非 NICU 的产后转移将包括在内）。

5.4 样本量计算 关于严重血小板减少新生儿出血结局频率的数据可从 PlaNeT-1 调查中获得，其中 15/169 或 9% 的新生儿在研究期间经历过大出血。 (1) 然而，这个比例适用于所有胎龄的新生儿。 其他研究显示早产儿的发病率为 7-11%，具体取决于所研究的人群类型。 (3,10,11) 假设事件发生率约为 10%，我们计算出要测试 5 个变量，我们需要 500 个新生儿的样本量，因为每个测试变量需要大约 10 个事件。 每年有 4000 名新生儿被送入新生儿重症监护病房，其中约 5% 患有严重的血小板减少症。 因此，我们预计每年有 200 名符合条件的新生儿，总样本量为 1000 名新生儿，这将使我们能够包含最多 10 个变量。

6. 方法

6.1 主要研究终点

入院期间大出血或重度出血是主要结局。 这已被定义为以下之一：

1. 3 级脑室内出血（>50% 的脑室充满血液）
2. 任何级别的脑室内出血伴有脑实质受累。 将收集有关尺寸的信息：最大直径 <1 厘米，或 1-2 厘米或 >2 厘米。
3. 超声可见的实质性出血（无 IVH）（与仅在 MRI 上可见的小出血相反）。 将收集有关尺寸的信息：最大直径 <1 厘米、1-2 厘米或 >2 厘米。
4. 超声可见小脑出血（与仅在 MRI 可见的小出血相反）。 将收集出血的最大直径。
5. 其他类型的颅内出血。 将记录最大直径。
6. 肺出血，定义为来自气管插管的新鲜血液伴有通气需求增加

7. 任何其他类型的出血，如果严重的话。 如果需要或与以下任一情况有关，则认为出血是大出血：

   1. 红细胞输注
   2. 体积推注
   3. 需要强心药（要么开始强心药治疗，要么增加当前治疗的剂量）

   4. 血压显着下降 第一次诊断出大出血是这项研究的终点。 将记录第一次大出血的日期和时间，如果无法从医疗文件中检索到确切时间，将根据已知的时间（例如，它发生在晚班，或者它发生在 16:00 之后）。

      6.2 临床变量 最初的策略是通过系统回顾文献并结合专家建议来选择临床变量。 审查已经开始，但产生了 8000 多份摘要，超过 1000 份包括全文，因此被认为对于该项目的范围来说太大了。 然而，对这些论文中评估的临床变量进行了概述，并将在变量选择过程中予以考虑。 将根据文献结合专家建议选择临床变量。 当变量在医疗记录中没有一致记录时，当很少发表关于该变量的研究时，当多项已发表的研究显示与出血的弱关联时，当预期与另一个变量有强烈相互作用时，将考虑排除变量（例如 出生体重和 IUGR），或者当变量难以定期测量时（例如 需要大量血液样本的血液参数）。

      6.3 研究程序 数据将由研究人员（包括研究护士、数据管理员和医学生）在主要研究者的监督下收集。 数据将从医院的书面或在线患者记录文件、记录的影像报告和护士记录中收集。 当新生儿被转移出新生儿重症监护病房、发生大出血或新生儿死亡时，数据收集结束。

      7. 安全报告

      MONET 是一项观察性研究，因此我们考虑报告不适用于本研究的不良事件或严重不良事件。

      8. 统计分析

      预测模型的开发将与包括教授在内的几位专家合作进行。 博士 J.G. van der Bom，临床输血医学教授，教授博士。 H. Putter，医学统计学教授，动态预测建模专家。 如别处所述，我们将开发一个使用界标的动态预测模型。 (12) 在进行任何分析之前，将编写并签署统计分析计划。 将在统计分析之前选择要包含在模型中的变量。

      9. 伦理考虑

      9.1 法规声明 本研究将根据赫尔辛基宣言（2008 年 10 月第 59 版）的原则进行。 《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 不适用。

      9.2 招募和同意 本研究不需要获得知情同意，因为仅收集回顾性数据。

      10. 行政方面、监测和公布

      10.1 数据和文件的处理和存储数据将根据荷兰个人数据保护法进行保存和处理。 所有研究数据都将被安全保存。 它不会透露给第三方。 所有从事这项研究的工作人员都对参与者负有保密义务。 手动记录将被安全保存（例如在上锁的文件柜中）。 电子记录将保存在需要用户 ID 和密码访问的安全网络上。 一个完全匿名的数据集将用于数据分析。 从研究结果中无法识别个人身份。 参加 MONET 研究的新生儿将获得一个独特的研究代码。 数据将发送给研究经理并输入 MONET 数据库。

      10.2 监测和质量保证 由于本研究的回顾性和观察性，监测被认为是没有必要的。

      10.3 公开披露和出版政策 该研究将在荷兰国家主管当局、“Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek”(CCMO) 和公共研究登记处的网站上注册。 MONET 研究的结果将尽快在同行评审的国际科学期刊上进行分析和发表，并在科学会议上发表，除非该研究提前终止并且没有产生足够的数据用于发表。 介绍和/或出版物的责任属于研究人员。 资助机构没有或将对研究数据的公开披露和出版作出任何限制。 研究结果的最终发表将由主要研究者和共同研究者撰写。 手稿草稿将提交给所有合著者审阅。 结果也将发表在博士论文中。 主要手稿的作者将包括主要研究者、共同研究者和在研究中包括可评估患者的研究者。 对研究做出重大贡献的其他人也可以作为作者包括在内，或者以其他方式包括在致谢中。

      11. 参考资料

      1. Stanworth SJ、Clarke P、Watts T、Ballard S、Choo L、Morris T 等。 严重血小板减少症新生儿结局的前瞻性观察性研究。 儿科[互联网]。 2009 年 11 月 [引自 2013 年 5 月 27 日]；124(5)：e826-34。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS、Hulzebos C V、Bos AF、Brand A、Walther FJ、Lopriore E. 极早产儿的血小板减少症和脑室内出血：两个城市的故事。 Arch Dis Child 胎儿新生儿版 [互联网]。 2012 年 9 月 [引自 2014 年 10 月 1 日]；97(5)：F348-52。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS，van den Bruele T，Lopriore E，Walther FJ。 新生儿血小板减少症和脑室内出血的风险：一项回顾性队列研究。 BMC Pediatr [互联网]。 生物医学中心有限公司； 2011 年 1 月 [引自 2013 年 6 月 15 日]；11(1)：16。 可从：http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. 斯坦沃斯 SJ。 血小板减少症、出血和在患病新生儿中使用血小板输注。 血液学 Am Soc Hematol Educ 计划 [互联网]。 2012 年 1 月；2012：512-6。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF、Vlug R、Fijnvandraat K、van der Bom JG、Stanworth SJ、Lopriore E. 新生儿血小板减少症：病因、处理和结果。 专家 Rev Hematol [互联网]。 2014 年 6 月 [引自 2014 年 6 月 12 日]；7(3)：387-95。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. 新生儿期的血小板：血小板生成、功能和止血的发育差异以及治疗的潜在影响。 血液学 Am Soc Hematol Educ 计划 [互联网]。 2012 年 1 月；2012(1)：506-11。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. 早产儿严重脑室内出血的预测模型。 J Perinatol [互联网]。 自然出版集团； 2014；34(10)：802-802。 可从：http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M、Evans N、Henderson Smart DJ、Simpson JM。 澳大利亚和新西兰新生儿网络中主要脑室内出血的围产期危险因素，1995-97。 Arch Dis Child 胎儿新生儿版 [互联网]。 2002 年 3 月；86(2)：F86-90。 可从：http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ、Tapia JL、Villarroel L、Marshall G、Musante G、Carlo W 等。 极低出生体重儿严重脑室内出血的风险预测模型及预防性吲哚美辛的作用。 J Perinatol [互联网]。 自然出版集团； 2014 年 1 月 [引自 2014 年 9 月 20 日]；34(1)：43-8。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a、Howarth LJ、McCloy MP、Letsky E a、Roberts I a G. 血小板输注治疗新生儿重症监护病房患者的严重血小板减少症。 输血医学 [互联网]。 2002 年 2 月；12(1)：35-41。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A、Van't Ende E、Hulzebos C、Lopriore E、Van't Verlaat E、Govaert P 等人。 新生儿使用不同血小板产品后输血后血小板增加：一项回顾性队列研究。 输血[互联网]。 2013 年 2 月 26 日 [引自 2013 年 7 月 1 日]；53(12)：3100-9。 可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY、Klinten Grand M、Nortier JWR、Seynaeve C、Meershoek-Klein Kranenbarg E、Dirix LY 等。 乳腺癌的动态预测：使用 TEAM 试验证明临床实践的可行性。 安恩科尔。 2015;26(6):1254-62。

      12. 附件一：参与NICU名称及联系方式

      NICU 格罗宁根大学医学中心 (UMCG) 当地调查员：Chris Hulzebos，新生儿科医生

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) 当地调查员：Esther d'Haens，新生儿科医生 e.j.haens@isala.nl

   NICU 乌得勒支大学医学中心 (UMCU) 当地调查员：Daniël Vijlbrief，新生儿科医生 d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   阿姆斯特丹 NICU 学术医学中心 (AMC) Wes Onland，新生儿科医生 w.onland@amc.uva.nl

   NICU 莱顿大学医学中心 (LUMC) 当地调查员：Enrico Lopriore，新生儿科医生 e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima 医疗中心 Veldhoven (MMC) Peter Andriessen，新生儿科医生 p.andriessen@mmc.nl

   NICU 鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心 (Erasmus MC) Andre Kroon，新生儿科医生

   a.a.kroon@erasmusmc.nl