Resultado do Monitoramento na Trombocitopenia Neonatal (MONET)

2. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

2.1 A relação entre trombocitopenia e sangramento Existe uma relação complexa entre trombocitopenia em neonatos prematuros e sangramento. Isso é ilustrado por um estudo observacional recente que demonstrou que apenas 9% dos recém-nascidos com contagem de plaquetas muito baixa desenvolveram sangramento importante.(1) Além disso, pacientes com contagem de plaquetas normais sangram com bastante frequência, como evidenciado por outro estudo no qual 25-38% dos pacientes com IVH não apresentavam trombocitopenia.(2,3) Várias revisões recentes destacaram que o fato de o sangramento neonatal e a trombocitopenia neonatal frequentemente ocorrerem no mesmo período, não implica necessariamente uma relação causal.(4,5) É difícil identificar o papel da trombocitopenia no sangramento, porque o sangramento é um processo multifatorial e porque há muitas interações entre sangramento, trombocitopenia e variáveis ​​clínicas. Além disso, as plaquetas neonatais parecem ser diferentes das plaquetas adultas em muitos aspectos, o que complica nossa compreensão do efeito da baixa contagem de plaquetas no risco de sangramento ou o efeito da transfusão de plaquetas (adultas) no sistema neonatal.(6)

2.2 variáveis ​​prognósticas potenciais O fator de risco conhecido mais importante para sangramento é a baixa idade gestacional.(1) No caso específico da IVH, acredita-se que a prematuridade do cérebro - que possui uma matriz germinativa altamente vascularizada e facilmente lesada - seja um fator causal importante. No entanto, vários outros fatores foram associados a um risco aumentado de sangramento, por exemplo, baixos índices de Apgar, acidose, parto vaginal, necessidade de ventilação mecânica, coagulação desordenada, ECN, DIC, tratamento com indometacina ou surfactante, baixos níveis de saturação de oxigênio, baixa Pontuação para Fisiologia Aguda Neonatal (SNAP) e muito mais. Mas muitos desses estudos têm limitações graves, como falta de análise multivariada, seleção pouco clara de controles, números pequenos e diferentes populações de estudo. A maioria também se limita a uma avaliação de risco inicial, sem possibilidade de corrigir a avaliação de risco à medida que o estado clínico da criança muda. Portanto, não há clareza sobre quais fatores são realmente relevantes na prática clínica na avaliação de sangramento neonatal em neonatos com trombocitopenia.

2.3 Modelos de predição atuais Alguns modelos de predição de sangramento neonatal foram publicados, mas, até onde sabemos, nenhum deles é usado regularmente na prática clínica.(7-9) A principal desvantagem desses modelos é que eles permitem apenas a avaliação do risco de sangramento no início do estudo e não corrigem as mudanças no estado clínico durante o período de internação. Acreditamos que adicionar esse recurso ao nosso modelo de previsão melhorará significativamente nossa capacidade de prever o sangramento.

2.4 O estudo MONET O estudo MONET é um estudo de coorte retrospectivo, multicêntrico e observacional que avalia fatores de risco para sangramento neonatal em neonatos prematuros trombocitopênicos. Essa população é escolhida porque são os recém-nascidos que estão sendo tratados atualmente com transfusões profiláticas de trombócitos. Os resultados deste estudo nos permitirão identificar neonatos nesta população com alto risco de sangramento. Esses recém-nascidos podem potencialmente se beneficiar de diferentes estratégias de tratamento. Além disso, fatores de risco modificáveis ​​podem ser mais explorados como alvos potenciais para prevenir o sangramento neonatal.

3. OBJETIVO

Desenvolver um modelo dinâmico de previsão de sangramento em recém-nascidos prematuros com baixa contagem de plaquetas.

4. PROJETO DO ESTUDO

Estudo de coorte observacional retrospectivo. O prazo em que os dados serão coletados é de 5 anos (2010-2014).

5. POPULAÇÃO DO ESTUDO

5.1 População (base) Os neonatos serão selecionados com base nos critérios de inclusão e exclusão definidos abaixo.

5.2 Critérios de inclusão

1. Admissão em uma unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) na Holanda, incluindo transferências pós-natais;
2. Idade gestacional ao nascer < 34 semanas;
3. Uma contagem de plaquetas <50 x109/L;

5.3 Critérios de exclusão

Um indivíduo em potencial que atenda a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

1. Malformações congênitas graves;
2. Alta suspeita de contagem de plaquetas espúria (p. coágulos na amostra ou 'recuperação' muito rápida para níveis anteriores de trombocitopenia não grave);
3. Trombocitopenia que ocorreu exclusivamente no contexto de exsanguineotransfusão;
4. Admissão prévia a uma UTIN (somente as primeiras admissões em UTIN serão incluídas. Transferências pós-natais de não UTINs serão incluídas).

5.4 Cálculo do tamanho da amostra Os dados sobre a frequência dos desfechos de sangramento em recém-nascidos gravemente trombocitopênicos estão disponíveis na pesquisa PlaNeT-1, na qual 15/169 ou 9% dos recém-nascidos apresentaram sangramento importante durante o estudo.(1) No entanto, essa proporção se aplica a neonatos de todas as idades gestacionais. Outros estudos mostram incidências em neonatos prematuros de 7-11%, dependendo do tipo de população estudada.(3,10,11) Assumindo uma taxa de eventos de aproximadamente 10%, calculamos que para testar 5 variáveis ​​precisaremos de um tamanho amostral de 500 neonatos, pois precisaremos de aproximadamente 10 eventos por variável testada. A cada ano, 4.000 recém-nascidos são admitidos na unidade de terapia intensiva neonatal, dos quais aproximadamente 5% apresentam trombocitopenia grave. Portanto, esperamos 200 neonatos elegíveis a cada ano e um tamanho amostral total de 1.000 neonatos, o que nos permitirá incluir no máximo 10 variáveis.

6. MÉTODOS

6.1 Principal ponto final do estudo

Sangramento maior ou grave durante a internação é o desfecho primário. Isso foi definido como qualquer um dos seguintes:

1. Hemorragia intraventricular grau 3 (>50% do ventrículo cheio de sangue)
2. Hemorragia intraventricular de qualquer grau em combinação com envolvimento do parênquima. Serão coletadas informações sobre as dimensões: diâmetro máximo <1 cm, ou 1-2 cm ou >2 cm.
3. Hemorragia parenquimatosa (sem IVH) visível no ultrassom (ao contrário de pequenos sangramentos visíveis apenas na ressonância magnética). Serão coletadas informações sobre tamanho: diâmetro máximo <1 cm, 1-2 cm ou >2 cm.
4. Hemorragia cerebelar visível no ultrassom (ao contrário de pequenos sangramentos visíveis apenas na ressonância magnética). O diâmetro máximo do sangramento será coletado.
5. Outros tipos de hemorragia intracraniana. O diâmetro máximo será registrado.
6. Hemorragia pulmonar, definida como sangue fresco do tubo endotraqueal em combinação com aumento das necessidades ventilatórias

7. Qualquer outro tipo de hemorragia, se importante. Um sangramento foi considerado grave se necessário ou relacionado a um dos seguintes:

   1. Transfusão de hemácias
   2. bolus de volume
   3. Necessidade de inotrópicos (início da terapia inotrópica ou aumento da dose da terapia atual)

   4. Queda significativa na pressão arterial A primeira vez que um sangramento importante foi diagnosticado é o ponto final deste estudo. A data e a hora do primeiro grande sangramento serão registradas, se a hora exata não puder ser recuperada do arquivo médico, uma estimativa será calculada com base no que se sabe sobre o momento (por exemplo, que ocorreu no turno da noite ou que ocorreu depois das 16:00).

      6.2 Variáveis ​​clínicas A estratégia inicial era selecionar variáveis ​​clínicas por meio de uma revisão sistemática da literatura em combinação com aconselhamento especializado. A revisão foi iniciada, mas rendeu mais de 8.000 resumos e mais de 1.000 textos completos incluídos e, portanto, foi considerada muito grande para o escopo deste projeto. No entanto, foi feita uma visão geral das variáveis ​​clínicas avaliadas nesses artigos, que serão consideradas durante o processo de seleção das variáveis. As variáveis ​​clínicas serão selecionadas com base na literatura em combinação com conselhos de especialistas. A exclusão de uma variável será considerada quando a variável não estiver consistentemente documentada em prontuários, quando poucos estudos sobre essa variável forem publicados, quando múltiplos estudos publicados mostrarem uma fraca associação com sangramento, quando for esperada uma forte interação com outra variável ( por exemplo. peso ao nascer e IUGR), ou quando a variável é difícil de medir regularmente (por exemplo, parâmetros sanguíneos que precisam de grandes amostras de sangue).

      6.3 procedimentos do estudo Os dados serão coletados pelo pessoal do estudo, incluindo enfermeiras de pesquisa, gerentes de dados e estudantes de medicina sob a supervisão do investigador principal. Os dados serão coletados dos arquivos de registros de pacientes escritos ou online do hospital, relatórios de imagem gravados e registros de enfermeiras. A coleta de dados termina quando um recém-nascido é transferido para fora da unidade de terapia intensiva neonatal, quando ocorre um grande sangramento ou quando um recém-nascido morre.

      7. RELATÓRIO DE SEGURANÇA

      O MONET é um estudo observacional, portanto, consideramos o relato de eventos adversos ou eventos adversos graves não aplicável a este estudo.

      8. ANÁLISE ESTATÍSTICA

      O desenvolvimento do modelo de previsão ocorrerá em cooperação com vários especialistas, incluindo o prof. dr. J.G. van der Bom, professor de medicina transfusional clínica, e prof dr. H. Putter, professor de estatística médica e especialista em modelagem de previsão dinâmica. Desenvolveremos um modelo de previsão dinâmico usando marcos, conforme descrito em outro lugar.(12) Um plano de análise estatística será escrito e assinado antes de qualquer análise. As variáveis ​​a serem incluídas no modelo serão escolhidas antes das análises estatísticas.

      9. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS

      9.1 Declaração de regulamentação Este estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (versão 59, outubro de 2008). A Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (WMO) não se aplica.

      9.2 Recrutamento e consentimento O consentimento informado não precisa ser obtido para este estudo, pois apenas dados retrospectivos estão sendo coletados.

      10. ASPECTOS ADMINISTRATIVOS, ACOMPANHAMENTO E PUBLICAÇÃO

      10.1 Manuseio e armazenamento de dados e documentos Os dados serão mantidos e processados ​​de acordo com a Lei Holandesa de Proteção de Dados Pessoais. Todos os dados do estudo serão mantidos em segurança. Não será divulgado a terceiros. Todos os funcionários que trabalham no estudo têm o dever de confidencialidade para com os participantes. Os registros manuais serão mantidos de forma segura (por exemplo, em arquivos trancados). Os registros eletrônicos serão mantidos em uma rede segura que requer ID de usuário e senha de acesso. Um conjunto de dados totalmente anônimo será usado para análise de dados. Os indivíduos não serão identificáveis ​​a partir dos resultados do estudo. Os neonatos inscritos no estudo MONET receberão um código de estudo exclusivo. Os dados serão enviados ao gerente do estudo e inseridos em um banco de dados MONET.

      10.2 Monitoramento e garantia de qualidade Devido à natureza retrospectiva e observacional deste estudo, o monitoramento não foi considerado necessário.

      10.3 Divulgação pública e política de publicação O estudo será registrado no site da Autoridade Competente Nacional Holandesa, o 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek' (CCMO) e um registro de estudo público. Os resultados do estudo MONET serão analisados ​​e publicados o mais rápido possível em revistas científicas internacionais revisadas por pares e apresentados em reuniões científicas, a menos que o estudo tenha sido encerrado prematuramente e não tenha produzido dados suficientes para uma publicação. A responsabilidade pelas apresentações e/ou publicações é dos investigadores. Nenhuma restrição quanto à divulgação pública e publicação dos dados da pesquisa foi ou será feita pelas agências financiadoras. A publicação final dos resultados do estudo será escrita pelos investigadores principais e pelos co-investigadores. Um rascunho do manuscrito será submetido para revisão a todos os co-autores. Os resultados também serão publicados em uma tese de doutorado. Os autores do manuscrito principal incluirão o investigador principal, os co-investigadores e os investigadores que incluíram pacientes avaliáveis ​​no estudo. Outros que fizeram uma contribuição significativa para o estudo também podem ser incluídos como autores, ou de outra forma serão incluídos nos agradecimentos.

      11. REFERÊNCIAS

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Estudo prospectivo e observacional dos resultados em recém-nascidos com trombocitopenia grave. Pediatria [Internet]. 2009 novembro [citado 2013 maio 27];124(5):e826-34. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocitopenia e hemorragia intraventricular em bebês muito prematuros: um conto de duas cidades. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. setembro de 2012 [citado em 1º de outubro de 2014];97(5):F348-52. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocitopenia em neonatos e risco de hemorragia intraventricular: um estudo de coorte retrospectivo. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltda; 2011 Jan [citado em 2013 Jun 15];11(1):16. Disponível em: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocitopenia, sangramento e uso de transfusões de plaquetas em recém-nascidos doentes. Hematologia Am Soc Programa Hematol Educ [Internet]. janeiro de 2012;2012:512-6. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Trombocitopenia neonatal: etiologia, manejo e resultado. Expert Rev Hematol [Internet]. 2014 jun [citado em 2014 jun 12];7(3):387-95. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Plaquetas no período neonatal: diferenças de desenvolvimento na produção, função e hemostasia de plaquetas e o potencial impacto das terapias. Hematologia Am Soc Programa Hematol Educ [Internet]. 2012 janeiro;2012(1):506-11. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Modelos preditivos para hemorragia intraventricular grave em prematuros. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Disponível em: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Fatores de risco perinatais para hemorragia intraventricular importante na Rede Neonatal da Austrália e Nova Zelândia, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 março;86(2):F86-90. Disponível em: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Um modelo de previsão de risco para hemorragia intraventricular grave em recém-nascidos de muito baixo peso e o efeito da indometacina profilática. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; janeiro de 2014 [citado em 20 de setembro de 2014];34(1):43-8. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Transfusão de plaquetas no tratamento de trombocitopenia grave em pacientes de unidade de terapia intensiva neonatal. Transfus Med [Internet]. 2002 fev;12(1):35-41. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Incrementos plaquetários pós-transfusionais após diferentes produtos plaquetários em neonatos: um estudo de coorte retrospectivo. Transfusão [Internet]. 26 de fevereiro de 2013 [citado em 1º de julho de 2013];53(12):3100-9. Disponível em: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Previsão dinâmica no câncer de mama: comprovando a viabilidade na prática clínica usando o estudo TEAM. Ana Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. APÊNDICE 1: nomes e informações de contato das UTINs participantes

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Investigador local: Chris Hulzebos, neonatologista

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   UTIN Isala Klinieken Zwolle (Isala) Investigadora local: Esther d'Haens, neonatologista e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Investigador local: Daniël Vijlbrief, neonatologista d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatologista w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Investigador local: Enrico Lopriore, neonatologista e.lopriore@lumc.nl

   UTIN Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatologista p.andriessen@mmc.nl

   UTIN Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatologista

   a.a.kroon@erasmusmc.nl