Surveillance des résultats dans la thrombocytopénie néonatale (MONET)

2. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

2.1 Relation entre thrombocytopénie et saignement Il existe une relation complexe entre la thrombocytopénie du nouveau-né prématuré et le saignement. Ceci est illustré par une étude observationnelle récente qui a démontré que seulement 9 % des nouveau-nés ayant un très faible nombre de plaquettes ont développé une hémorragie majeure.(1) De plus, les patients ayant une numération plaquettaire normale saignent assez fréquemment, comme en témoigne une autre étude dans laquelle 25 à 38 % des patients atteints d'HIV n'avaient pas de thrombocytopénie.(2,3) Plusieurs revues récentes ont souligné que le fait que les saignements néonatals et la thrombocytopénie néonatale se produisent souvent dans le même laps de temps n'implique pas nécessairement une relation causale.(4,5) Il est difficile d'identifier le rôle de la thrombocytopénie dans le saignement, car le saignement est un processus multifactoriel et parce qu'il existe de nombreuses interactions entre le saignement, la thrombocytopénie et les variables cliniques. De plus, les plaquettes néonatales semblent différer des plaquettes adultes à bien des égards, ce qui complique notre compréhension de l'effet d'un faible nombre de plaquettes sur le risque de saignement, ou de l'effet de la transfusion de plaquettes (adultes) dans le système néonatal.(6)

2.2 Variables pronostiques potentielles Le plus important facteur de risque connu de saignement est un âge gestationnel bas.(1) Dans le cas spécifique de l'HIV, on pense que la prématurité du cerveau - qui possède une matrice germinale hautement vascularisée qui peut facilement être endommagée - est un facteur causal important. Cependant, plusieurs autres facteurs ont été associés à un risque accru de saignement, par exemple de faibles scores d'Apgar, une acidose, un accouchement vaginal, le besoin d'une ventilation mécanique, des troubles de la coagulation, NCA, DIC, un traitement à l'indométhacine ou à un surfactant, de faibles niveaux de saturation en oxygène, un faible Score pour la physiologie aiguë néonatale (SNAP), et bien d'autres. Mais bon nombre de ces études présentent de graves limites telles que le manque d'analyse multivariée, une sélection peu claire des témoins, un petit nombre et des populations d'étude différentes. La plupart se limitent également à une évaluation des risques de base, sans possibilité de corriger l'évaluation des risques à mesure que l'état clinique de l'enfant change. Par conséquent, il n'y a pas de clarté quant aux facteurs qui sont vraiment pertinents dans la pratique clinique lors de l'évaluation des saignements néonatals chez les nouveau-nés atteints de thrombocytopénie.

2.3 Modèles de prédiction actuels Quelques modèles de prédiction des saignements néonatals ont été publiés, mais à notre connaissance, aucun d'entre eux n'est utilisé régulièrement en pratique clinique.(7-9) Le principal inconvénient de ces modèles est qu'ils ne permettent d'évaluer le risque de saignement qu'au départ et qu'ils ne corrigent pas les changements d'état clinique au cours de la période d'admission. Nous pensons que l'ajout de cette fonctionnalité à notre modèle de prédiction améliorera considérablement notre capacité à prédire les saignements.

2.4 L'étude MONET L'étude MONET est une étude de cohorte rétrospective, multicentrique et observationnelle qui évalue les facteurs de risque d'hémorragie néonatale chez les nouveau-nés prématurés thrombocytopéniques. Cette population est choisie car ce sont les nouveau-nés qui sont actuellement traités par transfusions prophylactiques de thrombocytes. Les résultats de cette étude nous permettront d'identifier les nouveau-nés au sein de cette population qui présentent un risque élevé de saignement. Ces nouveau-nés peuvent potentiellement bénéficier de différentes stratégies de traitement. En outre, les facteurs de risque modifiables peuvent être explorés plus avant en tant que cibles potentielles pour prévenir les saignements néonatals.

3. OBJECTIF

Développer un modèle de prédiction dynamique des saignements chez les nouveau-nés prématurés avec un faible nombre de plaquettes.

4. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

Étude de cohorte observationnelle rétrospective. Le délai de collecte des données est de 5 ans (2010-2014).

5. POPULATION ÉTUDIÉE

5.1 Population (base) Les nouveau-nés seront sélectionnés sur la base des critères d'inclusion et d'exclusion définis ci-dessous.

5.2 Critères d'inclusion

1. Admission dans une unité néonatale de soins intensifs (NICU) aux Pays-Bas, y compris les transferts postnatals ;
2. Âge gestationnel à la naissance < 34 semaines ;
3. Une numération plaquettaire < 50 x 109/L ;

5.3 Critères d'exclusion

Un sujet potentiel qui répond à l'un des critères suivants sera exclu de la participation à cette étude :

1. malformations congénitales sévères ;
2. Forte suspicion de fausse numération plaquettaire (par ex. caillots dans l'échantillon, ou « récupération » très rapide des niveaux antérieurs de thrombocytopénie non sévère) ;
3. Thrombocytopénie survenue exclusivement dans le cadre d'une exsanguinotransfusion ;
4. Admission préalable dans un NICU (seules les premières admissions dans un NICU seront incluses. Les transferts postnatals de non-USIN seront inclus).

5.4 Calcul de la taille de l'échantillon Les données sur la fréquence des saignements chez les nouveau-nés gravement thrombocytopéniques sont disponibles dans l'enquête PlaNeT-1 dans laquelle 15/169 ou 9 % des nouveau-nés ont présenté un saignement majeur pendant l'étude.(1) Cependant, cette proportion s'applique aux nouveau-nés de tous les âges gestationnels. D'autres études montrent des incidences chez les nouveau-nés prématurés de 7 à 11 %, selon le type de population étudiée.(3,10,11) En supposant un taux d'événements d'environ 10 %, nous avons calculé que pour tester 5 variables, nous aurons besoin d'un échantillon de 500 nouveau-nés, car nous aurons besoin d'environ 10 événements par variable testée. Chaque année, 4 000 nouveau-nés sont admis en réanimation néonatale, dont environ 5 % présentent une thrombopénie sévère. Par conséquent, nous prévoyons 200 nouveau-nés éligibles chaque année et une taille d'échantillon totale de 1000 nouveau-nés, ce qui nous permettra d'inclure un maximum de 10 variables.

6. MÉTHODES

6.1 Critère principal de l'étude

Une hémorragie majeure ou sévère lors de l'admission est le critère de jugement principal. Cela a été défini comme l'un des éléments suivants :

1. Hémorragie intraventriculaire de grade 3 (> 50 % du ventricule rempli de sang)
2. Hémorragie intraventriculaire de tout grade associée à une atteinte parenchymateuse. Des informations sur les dimensions seront collectées : diamètre maximum <1 cm, ou 1-2 cm ou >2 cm.
3. Hémorragie parenchymateuse (sans HIV) visible à l'échographie (contrairement aux petits saignements visibles uniquement à l'IRM). Des informations sur la taille seront collectées : diamètre maximum <1 cm, 1-2 cm ou >2 cm.
4. Hémorragie cérébelleuse visible à l'échographie (contrairement aux petits saignements visibles uniquement à l'IRM). Le diamètre maximum du saignement sera collecté.
5. Autres types d'hémorragie intracrânienne. Le diamètre maximal sera enregistré.
6. Hémorragie pulmonaire, définie comme du sang frais provenant du tube endotrachéal en combinaison avec des besoins ventilatoires accrus

7. Tout autre type d'hémorragie, si elle est majeure. Un saignement était considéré comme majeur s'il nécessitait ou était lié à l'un des éléments suivants :

   1. Transfusion de globules rouges
   2. Bolus volumiques
   3. Besoin d'inotropes (soit début d'un traitement inotrope, soit augmentation de la dose du traitement actuel)

   4. Baisse importante de la pression artérielle La première fois qu'un saignement majeur a été diagnostiqué est le critère d'évaluation de cette étude. La date et l'heure du premier saignement majeur seront enregistrées. Si l'heure exacte ne peut être extraite du dossier médical, une estimation sera calculée en fonction de ce que l'on sait du moment (par exemple, qu'il s'est produit pendant un quart de soir ou que il s'est produit après 16h00).

      6.2 Variables cliniques La stratégie initiale consistait à sélectionner des variables cliniques par une revue systématique de la littérature en combinaison avec des conseils d'experts. L'examen a commencé, mais a produit plus de 8 000 résumés, et plus de 1 000 incluaient des textes intégraux, et a donc été considéré comme trop volumineux pour la portée de ce projet. Cependant, un aperçu des variables cliniques évaluées dans ces articles a été fait et sera pris en compte lors du processus de sélection des variables. Les variables cliniques seront sélectionnées sur la base de la littérature en combinaison avec des conseils d'experts. L'exclusion d'une variable sera envisagée lorsque la variable n'est pas systématiquement documentée dans les dossiers médicaux, lorsque peu d'études concernant cette variable ont été publiées, lorsque plusieurs études publiées montrent une faible association avec le saignement, lorsqu'une forte interaction avec une autre variable est attendue ( par exemple. poids à la naissance et RCIU), ou lorsque la variable est difficile à mesurer régulièrement (par ex. paramètres sanguins qui nécessitent de grands échantillons de sang).

      6.3 Procédures de l'étude Les données seront collectées par le personnel de l'étude, y compris les infirmières de recherche, les gestionnaires de données et les étudiants en médecine sous la supervision du chercheur principal. Les données seront recueillies à partir des dossiers des patients écrits ou en ligne de l'hôpital, des rapports d'imagerie enregistrés et des dossiers des infirmières. La collecte de données se termine lorsqu'un nouveau-né est transféré hors de l'unité néonatale de soins intensifs, lorsqu'un saignement majeur survient ou lorsqu'un nouveau-né décède.

      7. RAPPORTS DE SÉCURITÉ

      MONET est une étude observationnelle, nous considérons donc que la déclaration d'événements indésirables ou d'événements indésirables graves ne s'applique pas à cette étude.

      8. ANALYSE STATISTIQUE

      Le développement du modèle de prédiction aura lieu en coopération avec plusieurs experts, dont le prof. dr. J. G. van der Bom, professeur en médecine transfusionnelle clinique, et prof dr. H. Putter, professeur de statistiques médicales et expert en modélisation de prédiction dynamique. Nous développerons un modèle de prédiction dynamique utilisant le repère, comme décrit ailleurs.(12) Un plan d'analyse statistique sera rédigé et signé préalablement à toute analyse. Les variables à inclure dans le modèle seront choisies avant les analyses statistiques.

      9. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

      9.1 Déclaration réglementaire Cette étude sera menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki (version 59, oct 2008). La loi sur la recherche médicale impliquant des sujets humains (OMM) ne s'applique pas.

      9.2 Recrutement et consentement Il n'est pas nécessaire d'obtenir un consentement éclairé pour cette étude, car seules des données rétrospectives sont recueillies.

      10. ASPECTS ADMINISTRATIFS, SUIVI ET PUBLICATION

      10.1 Traitement et stockage des données et des documents Les données seront conservées et traitées conformément à la loi néerlandaise sur la protection des données personnelles. Toutes les données de l'étude seront conservées en toute sécurité. Il ne sera pas divulgué à des tiers. Tout le personnel travaillant sur l'étude a un devoir de confidentialité envers les participants. Les dossiers manuels seront conservés en toute sécurité (par exemple dans des classeurs verrouillés). Les dossiers électroniques seront conservés sur un réseau sécurisé nécessitant un accès par ID utilisateur et mot de passe. Un ensemble de données entièrement anonymisé sera utilisé pour l'analyse des données. Les individus ne seront pas identifiables à partir des résultats de l'étude. Les nouveau-nés inscrits à l'étude MONET recevront un code d'étude unique. Les données seront envoyées au responsable de l'étude et saisies dans une base de données MONET.

      10.2 Surveillance et assurance de la qualité En raison de la nature rétrospective et observationnelle de cette étude, la surveillance n'a pas été jugée nécessaire.

      10.3 Divulgation publique et politique de publication L'étude sera enregistrée sur le site Internet de l'autorité nationale néerlandaise compétente, la « Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek » (CCMO) et dans un registre public des études. Les résultats de l'étude MONET seront analysés et publiés dès que possible dans des revues scientifiques internationales à comité de lecture et présentés lors de réunions scientifiques, sauf si l'étude a été interrompue prématurément et n'a pas fourni suffisamment de données pour une publication. La responsabilité des présentations et/ou des publications appartient aux investigateurs. Aucune restriction concernant la divulgation publique et la publication des données de recherche n'a été ou ne sera faite par les agences de financement. La publication finale des résultats de l'étude sera rédigée par les chercheurs principaux et les co-chercheurs. Un projet de manuscrit sera soumis pour examen à tous les co-auteurs. Les résultats seront également publiés dans une thèse de doctorat. Les auteurs du manuscrit principal comprendront le chercheur principal, les co-chercheurs et les chercheurs qui ont inclus des patients évaluables dans l'étude. D'autres personnes qui ont apporté une contribution significative à l'étude peuvent également être incluses en tant qu'auteur, ou autrement seront incluses dans la reconnaissance.

      11. RÉFÉRENCES

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Étude prospective et observationnelle des résultats chez les nouveau-nés atteints de thrombocytopénie sévère. Pédiatrie [Internet]. novembre 2009 [cité le 27 mai 2013] ;124(5):e826-34. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Thrombocytopénie et hémorragie intraventriculaire chez les nourrissons très prématurés : une histoire de deux villes. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. septembre 2012 [cité le 1er octobre 2014];97(5):F348-52. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Thrombopénie du nouveau-né et risque d'hémorragie intraventriculaire : une étude de cohorte rétrospective. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd ; janvier 2011 [cité le 15 juin 2013] ;11(1):16. Disponible sur : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Thrombocytopénie, saignement et recours aux transfusions de plaquettes chez les nouveau-nés malades. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 janvier;2012:512-6. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Thrombocytopénie néonatale : étiologie, prise en charge et résultat. Expert Rev Hematol [Internet]. juin 2014 [cité le 12 juin 2014];7(3):387-95. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Plaquettes pendant la période néonatale : différences de développement dans la production, la fonction et l'hémostase des plaquettes et l'impact potentiel des thérapies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. janv. 2012;2012(1):506-11. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Modèles prédictifs d'hémorragie intraventriculaire grave chez les prématurés. J Perinatol [Internet]. Groupe d'édition Nature ; 2014;34(10):802-802. Disponible sur : http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Facteurs de risque périnatals d'hémorragie intraventriculaire majeure dans le réseau néonatal australien et néo-zélandais, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 mars;86(2):F86-90. Disponible sur : http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Un modèle de prédiction du risque d'hémorragie intraventriculaire grave chez les nourrissons de très faible poids à la naissance et l'effet de l'indométhacine prophylactique. J Perinatol [Internet]. Groupe d'édition Nature ; janvier 2014 [cité le 20 septembre 2014] ;34(1):43-8. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Transfusion plaquettaire dans la prise en charge de la thrombocytopénie sévère chez les patients néonatals des unités de soins intensifs. Transfus Med [Internet]. 2002 février;12(1):35-41. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Augmentations plaquettaires post-transfusionnelles après différents produits plaquettaires chez les nouveau-nés : une étude de cohorte rétrospective. Transfusionnel [Internet]. 26 février 2013 [cité le 1er juillet 2013] ;53(12):3100-9. Disponible sur : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Prédiction dynamique dans le cancer du sein : prouver la faisabilité en pratique clinique à l'aide de l'essai TEAM. Anne Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. ANNEXE 1 : noms et coordonnées des USIN participantes

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Chercheur local : Chris Hulzebos, néonatologiste

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Enquêteur local : Esther d'Haens, néonatologiste e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Chercheur local : Daniël Vijlbrief, néonatologiste d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, néonatologiste w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Chercheur local : Enrico Lopriore, néonatologiste e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, néonatologiste p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, néonatologiste

   a.a.kroon@erasmusmc.nl