Övervakning av resultat vid neonatal trombocytopeni (MONET)

2. INLEDNING OCH MOTIVERING

2.1 Sambandet mellan trombocytopeni och blödning Det finns ett komplext samband mellan trombocytopeni hos prematura nyfödda och blödning. Detta illustreras av en nyligen genomförd observationsstudie som visade att endast 9 % av nyfödda med mycket lågt antal blodplättar utvecklade större blödningar.(1) Dessutom blöder patienter med normalt trombocytantal ganska ofta, vilket framgår av en annan studie där 25-38 % av patienterna med en IVH inte hade trombocytopeni.(2,3) Flera nyare recensioner har visat att det faktum att neonatal blödning och neonatal trombocytopeni ofta inträffar inom samma tidsram inte nödvändigtvis innebär ett orsakssamband.(4,5) Det är svårt att identifiera trombocytopenins roll vid blödning, eftersom blödning är en multifaktoriell process, och eftersom det finns många interaktioner mellan blödning, trombocytopeni och kliniska variabler. Dessutom verkar neonatala trombocyter skilja sig från vuxna trombocyter på många sätt, vilket komplicerar vår förståelse av effekten av lågt antal trombocyter på blödningsrisk, eller effekten av transfusion av (vuxna) trombocyter i neonatalsystemet.(6).

2.2 potentiella prognostiska variabler Den viktigaste kända riskfaktorn för blödning är låg graviditetsålder.(1) I det specifika fallet med IVH tror man att hjärnans prematuritet - som har en mycket vaskulariserad germinal matris som lätt kan skadas - är en viktig orsaksfaktor. Flera andra faktorer har dock associerats med en ökad risk för blödning, till exempel låga Apgar-poäng, acidos, vaginal födsel, behov av mekanisk ventilation, störd koagulation, NEC, DIC, behandling med indometacin eller ytaktiva ämnen, låga syremättnadsnivåer, en låg Betyg för Neonatal Akut Fysiologi (SNAP) och många fler. Men många av dessa studier har allvarliga begränsningar såsom brist på multivariat analys, oklart urval av kontroller, litet antal och olika studiepopulationer. De flesta är också begränsade till en baslinjeriskbedömning, utan möjlighet att korrigera riskbedömningen när barnets kliniska status förändras. Därför finns det ingen klarhet i vilka faktorer som verkligen är relevanta i klinisk praxis vid bedömning av neonatal blödning hos nyfödda med trombocytopeni.

2.3 Aktuella prediktionsmodeller Ett fåtal prediktionsmodeller för neonatal blödning har publicerats, men såvitt vi förstår används ingen av dessa regelbundet i klinisk praxis.(7-9) Den största nackdelen med dessa modeller är att de endast tillåter bedömning av blödningsrisk vid baslinjen och inte korrigerar för förändringar i klinisk status under intagningsperioden. Vi tror att om vi lägger till denna funktion i vår förutsägelsemodell avsevärt kommer vår förmåga att förutsäga blödningar att förbättras.

2.4 MONET-studien MONET-studien är en retrospektiv, multicenter, observationell kohortstudie som bedömer riskfaktorer för neonatal blödning hos trombocytopena prematura nyfödda. Denna population är vald eftersom dessa är de nyfödda som för närvarande behandlas med profylaktiska trombocyttransfusioner. Resultaten av denna studie kommer att tillåta oss att identifiera nyfödda inom denna population som löper hög risk för blödning. Dessa nyfödda kan potentiellt dra nytta av olika behandlingsstrategier. Dessutom kan modifierbara riskfaktorer utforskas ytterligare som potentiella mål för att förhindra neonatal blödning.

3. MÅL

Att utveckla en dynamisk prediktionsmodell för blödning hos prematura nyfödda med lågt antal blodplättar.

4. STUDIEDESIGN

Retrospektiv observationskohortstudie. Tidsram inom vilken data kommer att samlas in är 5 år (2010-2014).

5. STUDIEPOPULATION

5.1 Population (bas) Nyfödda kommer att väljas baserat på inklusions- och uteslutningskriterier som definieras nedan.

5.2 Inklusionskriterier

1. Intagning på en neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) i Nederländerna, inklusive postnatala förflyttningar;
2. Graviditetsålder vid födseln < 34 veckor;
3. Ett trombocytantal på <50 x109/L;

5.3 Uteslutningskriterier

En potentiell försöksperson som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från deltagande i denna studie:

1. Allvarliga medfödda missbildningar;
2. Stor misstanke om falskt antal trombocyter (t.ex. blodproppar i provet, eller mycket snabb "återhämtning" till tidigare icke-allvarligt trombocytopena nivåer);
3. Trombocytopeni som uteslutande inträffade i samband med utbytestransfusion;
4. Före antagning till en NICU (endast första antagning till NICU kommer att inkluderas. Postnatala överföringar från icke-NIC kommer att inkluderas).

5.4 Beräkning av provstorlek Data om frekvensen av blödningsutfall hos allvarligt trombocytopena nyfödda är tillgängliga från PlanET-1-undersökningen där 15/169 eller 9 % av nyfödda upplevde en större blödning under studien.(1) Denna andel gäller dock nyfödda i alla graviditetsåldrar. Andra studier visar incidenser hos prematura nyfödda på 7-11 %, beroende på vilken typ av population som studeras.(3,10,11) Om vi ​​antar en händelsefrekvens på cirka 10 %, beräknade vi att för att testa 5 variabler kommer vi att behöva en urvalsstorlek på 500 nyfödda, eftersom vi kommer att behöva cirka 10 händelser per testad variabel. Varje år läggs 4000 nyfödda på neonatal intensivvårdsavdelning, varav cirka 5 % har svår trombocytopeni. Därför förväntar vi oss 200 valbara nyfödda varje år och en total urvalsstorlek på 1 000 nyfödda, vilket gör att vi kan inkludera maximalt 10 variabler.

6. METODER

6.1 Huvudstudiens effektmått

Större eller svåra blödningar under inläggningen är det primära resultatet. Detta har definierats som något av följande:

1. Intraventrikulär blödning grad 3 (>50 % av ventrikeln fylld med blod)
2. Intraventrikulär blödning av valfri grad i kombination med parenkymal inblandning. Information om mått kommer att samlas in: maximal diameter <1 cm, eller 1-2 cm eller >2 cm.
3. Parenkymal blödning (utan IVH) synlig på ultraljud (i motsats till små blödningar synliga endast på MRT). Information om storlek kommer att samlas in: maximal diameter <1 cm, 1-2 cm eller >2 cm.
4. Cerebellär blödning synlig på ultraljud (i motsats till små blödningar synliga endast på MRT). Blödningens maximala diameter kommer att samlas in.
5. Andra typer av intrakraniell blödning. Den maximala diametern kommer att registreras.
6. Lungblödning, definierad som färskt blod från endotrakealtuben i kombination med ökat ventilationsbehov

7. Alla andra typer av blödningar, om allvarliga. En blödning ansågs vara allvarlig om den krävde eller var relaterad till något av följande:

   1. Transfusion av röda blodkroppar
   2. Volymbolus
   3. Behov av inotroper (antingen start av inotropbehandling eller ökad dos av aktuell terapi)

   4. Signifikant blodtrycksfall Första gången en större blödning diagnostiserades är slutpunkten för denna studie. Datum och tid för den första större blödningen kommer att registreras, om den exakta tiden inte kan hämtas från den medicinska filen kommer en uppskattning att beräknas baserat på vad som är känt om tidpunkten (till exempel att den inträffade i ett kvällsskift, eller att det inträffade efter 16:00).

      6.2 Kliniska variabler Den initiala strategin var att välja kliniska variabler genom en systematisk genomgång av litteraturen i kombination med expertråd. Granskningen påbörjades, men gav över 8000 abstracts och över 1000 inkluderade fulltexter, och ansågs därför vara för stor för detta projekts omfattning. En översikt över de kliniska variablerna som bedöms i dessa uppsatser gjordes dock och kommer att beaktas under urvalsprocessen för variabel. Kliniska variabler kommer att väljas utifrån litteratur i kombination med expertråd. Exkludering av en variabel kommer att övervägas när variabeln inte är konsekvent dokumenterad i medicinska journaler, när få studier rörande denna variabel har publicerats, när flera publicerade studier visar ett svagt samband med blödning, när en stark interaktion med en annan variabel förväntas ( t.ex. födelsevikt och IUGR), eller när variabeln är svår att mäta regelbundet (t.ex. blodparametrar som kräver stora blodprover).

      6.3 studieprocedurer Data kommer att samlas in av studiepersonal, inklusive forskningssjuksköterskor, datahanterare och läkarstudenter under ledning av huvudutredaren. Data kommer att samlas in från sjukhusets skrivna eller online patientjournaler, inspelade bildrapporter och sjuksköterskors register. Datainsamlingen slutar när en nyfödd förflyttas från neonatal intensivvårdsavdelning, när en större blödning inträffar eller när en nyfödd dör.

      7. SÄKERHETSRAPPORTERING

      MONET är en observationsstudie, därför anser vi att rapportering av biverkningar eller allvarliga biverkningar inte är tillämplig för denna studie.

      8. STATISTISK ANALYS

      Utvecklingen av prediktionsmodellen kommer att ske i samarbete med flera experter, inklusive prof. dr. J.G. van der Bom, professor i klinisk transfusionsmedicin, och prof dr. H. Putter, professor i medicinsk statistik och expert på dynamisk prediktionsmodellering. Vi kommer att utveckla en dynamisk förutsägelsemodell med hjälp av landmarkering, som beskrivs på annat håll.(12) En statistisk analysplan kommer att skrivas och undertecknas före eventuell analys. Variabler som ska ingå i modellen kommer att väljas innan de statistiska analyserna.

      9. ETISKA ÖVERVÄGANDEN

      9.1 Regelförklaring Denna studie kommer att genomföras enligt principerna i Helsingforsdeklarationen (version 59, okt 2008). The Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) gäller inte.

      9.2 Rekrytering och samtycke Informerat samtycke behöver inte inhämtas för denna studie, eftersom endast retrospektiv data samlas in.

      10. ADMINISTRATIVA ASPEKTER, ÖVERVAKNING OCH PUBLICERING

      10.1 Hantering och lagring av data och dokument Data kommer att lagras och behandlas i enlighet med den nederländska lagen om skydd av personuppgifter. Alla studiedata kommer att förvaras säkert. Det kommer inte att avslöjas för tredje part. All personal som arbetar med studien har tystnadsplikt gentemot deltagarna. Manuella register kommer att förvaras säkert (till exempel i låsta arkivskåp). Elektroniska register kommer att hållas på ett säkert nätverk som kräver åtkomst till användar-ID och lösenord. En helt anonymiserad datamängd kommer att användas för dataanalys. Individer kommer inte att kunna identifieras utifrån resultaten av studien. Nyfödda som är inskrivna i MONET-studien kommer att få en unik studiekod. Data skickas till studieledaren och förs in i en MONET-databas.

      10.2 Övervakning och kvalitetssäkring På grund av denna studies retrospektiva, observationella karaktär ansågs övervakning inte nödvändig.

      10.3 Offentliggörande och publiceringspolicy Studien kommer att registreras på webbplatsen för den nederländska nationella behöriga myndigheten, "Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek" (CCMO) och ett offentligt studieregister. Resultaten från MONET-studien kommer att analyseras och publiceras så snart som möjligt i peer-reviewed internationella vetenskapliga tidskrifter och presenteras vid vetenskapliga möten, såvida inte studien avslutades i förtid och inte gav tillräckliga data för en publicering. Ansvaret för presentationer och/eller publikationer ligger på utredarna. Inga begränsningar avseende offentliggörande och publicering av forskningsdata har gjorts eller kommer att göras av finansiärerna. Den slutliga publiceringen av studieresultaten kommer att skrivas av huvudutredarna och medutredarna. Ett manuskriptutkast kommer att skickas in för granskning till alla medförfattare. Resultaten kommer också att publiceras i en doktorsavhandling. Författare till huvudmanuskriptet kommer att inkludera huvudutredaren, medutredarna och utredare som har inkluderat utvärderbara patienter i studien. Andra som har gjort ett betydande bidrag till studien kan också ingå som författare, eller på annat sätt inkluderas i bekräftelsen.

      11. REFERENSER

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Prospektiv, observationsstudie av utfall hos nyfödda med svår trombocytopeni. Pediatrik [Internet]. 2009 nov [citerad 2013 maj 27];124(5):e826-34. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocytopeni och intraventrikulär blödning hos mycket prematura spädbarn: en berättelse om två städer. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2012 sep [citerad 1 okt 2014];97(5):F348-52. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocytopeni hos nyfödda och risken för intraventrikulär blödning: en retrospektiv kohortstudie. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011 Jan [citerad 2013 juni 15];11(1):16. Tillgänglig från: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocytopeni, blödning och användning av blodplättstransfusioner hos sjuka nyfödda. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 Jan;2012:512-6. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatal trombocytopeni: etiologi, hantering och resultat. Expert Rev Hematol [Internet]. 2014 Jun [citerad 2014 Jun 12]; 7(3):387-95. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Blodplättar i neonatalperioden: utvecklingsskillnader i trombocytproduktion, funktion och hemostas och den potentiella effekten av terapier. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 Jan;2012(1):506-11. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Prediktiva modeller för svår intraventrikulär blödning hos för tidigt födda barn. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Tillgänglig från: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatala riskfaktorer för större intraventrikulär blödning i Australian and New Zealand Neonatal Network, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 Mar;86(2):F86-90. Tillgänglig från: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. En riskprediktionsmodell för svår intraventrikulär blödning hos spädbarn med mycket låg födelsevikt och effekten av profylaktisk indometacin. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014 Jan [citerad 2014 sep 20];34(1):43-8. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Blodplättstransfusion vid hantering av svår trombocytopeni hos neonatala intensivvårdspatienter. Transfus Med [Internet]. 2002 feb;12(1):35-41. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Posttransfusion trombocytökningar efter olika trombocytprodukter hos nyfödda: en retrospektiv kohortstudie. Transfusion [Internet]. 2013 26 feb [citerad 2013 jul 1];53(12):3100-9. Tillgänglig från: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Dynamisk förutsägelse vid bröstcancer: Bevisa genomförbarhet i klinisk praxis med hjälp av TEAM-studien. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. BILAGA 1: namn och kontaktinformation för deltagande NICU

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Lokal utredare: Chris Hulzebos, neonatolog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokal utredare: Esther d'Haens, neonatolog e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Lokal utredare: Daniël Vijlbrief, neonatolog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatolog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Lokal utredare: Enrico Lopriore, neonatolog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatolog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatolog

   a.a.kroon@erasmusmc.nl