Overvågning af resultater ved neonatal trombocytopeni (MONET)

2. INDLEDNING OG RATIONALE

2.1 Forholdet mellem trombocytopeni og blødning Der er en kompleks sammenhæng mellem trombocytopeni hos præmature nyfødte og blødning. Dette illustreres af en nylig observationsundersøgelse, der viste, at kun 9 % af nyfødte med et meget lavt blodpladetal udviklede større blødninger.(1) Desuden bløder patienter med normalt blodpladetal ret hyppigt, som det fremgår af en anden undersøgelse, hvor 25-38% af patienterne med en IVH ikke havde trombocytopeni.(2,3). Flere nylige anmeldelser har fremhævet, at det faktum, at neonatal blødning og neonatal trombocytopeni ofte forekommer i samme tidsramme, ikke nødvendigvis indebærer en årsagssammenhæng.(4,5). Det er vanskeligt at identificere trombocytopeniens rolle ved blødning, fordi blødning er en multifaktoriel proces, og fordi der er mange interaktioner mellem blødning, trombocytopeni og kliniske variabler. Desuden ser neonatale trombocytter ud til at adskille sig fra voksne trombocytter på mange måder, hvilket komplicerer vores forståelse af effekten af ​​lavt blodpladetal på blødningsrisikoen eller effekten af ​​transfusion af (voksne) blodplader i det neonatale system.(6).

2.2 potentielle prognostiske variabler Den vigtigste kendte risikofaktor for blødning er lav gestationsalder.(1) I det konkrete tilfælde af IVH menes det, at hjernens præmaturitet - som har en meget vaskulariseret germinal matrix, der let kan blive beskadiget - er en vigtig årsagsfaktor. Flere andre faktorer er dog blevet forbundet med en øget risiko for blødning, for eksempel lav Apgar-score, acidose, vaginal fødsel, behov for mekanisk ventilation, forstyrret koagulation, NEC, DIC, indomethacin eller overfladeaktivt stofbehandling, lave iltmætningsniveauer, en lav Score for Neonatal Akut Fysiologi (SNAP) og mange flere. Men mange af disse undersøgelser har alvorlige begrænsninger såsom mangel på multivariat analyse, uklart udvalg af kontroller, små antal og forskellige undersøgelsespopulationer. De fleste er også begrænset til en baseline risikovurdering uden mulighed for at korrigere risikovurderingen, efterhånden som barnets kliniske status ændrer sig. Derfor er der ingen klarhed over, hvilke faktorer der reelt er relevante i klinisk praksis ved vurdering af neonatal blødning hos nyfødte med trombocytopeni.

2.3 Aktuelle forudsigelsesmodeller Nogle få forudsigelsesmodeller for neonatal blødning er blevet offentliggjort, men så vidt vi forstår, bliver ingen af ​​disse brugt regelmæssigt i klinisk praksis.(7-9) Den største ulempe ved disse modeller er, at de kun tillader vurdering af blødningsrisiko ved baseline og ikke korrigerer for ændringer i klinisk status i indlæggelsesperioden. Vi mener, at tilføjelse af denne funktion til vores forudsigelsesmodel vil forbedre vores evne til at forudsige blødninger markant.

2.4 MONET-studiet MONET-studiet er et retrospektivt, multicenter, observationelt kohortestudie, der vurderer risikofaktorer for neonatal blødning hos trombocytopeniske præmature nyfødte. Denne population er valgt, fordi det er de nyfødte, der i øjeblikket behandles med profylaktiske trombocyttransfusioner. Resultaterne af denne undersøgelse vil give os mulighed for at identificere nyfødte i denne population, som har høj risiko for blødning. Disse nyfødte kan potentielt have gavn af forskellige behandlingsstrategier. Modificerbare risikofaktorer kan også undersøges yderligere som potentielle mål for forebyggelse af neonatal blødning.

3. MÅL

At udvikle en dynamisk forudsigelsesmodel for blødning hos præmature nyfødte med lavt blodpladetal.

4. STUDIEDESIGN

Retrospektiv observationel kohorteundersøgelse. Tidsramme, inden for hvilken data vil blive indsamlet, er 5 år (2010-2014).

5. STUDIEBEFOLKNING

5.1 Population (base) Nyfødte vil blive udvalgt baseret på inklusions- og eksklusionskriterier defineret nedenfor.

5.2 Inklusionskriterier

1. Indlæggelse på en neonatal intensiv afdeling (NICU) i Holland, herunder postnatale overførsler;
2. Svangerskabsalder ved fødslen < 34 uger;
3. Et trombocyttal på <50 x 109/L;

5.3 Eksklusionskriterier

En potentiel forsøgsperson, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

1. Alvorlige medfødte misdannelser;
2. Høj mistanke om falsk blodpladetal (f. blodpropper i prøven eller meget hurtig 'gendannelse' til tidligere ikke-alvorligt trombocytopeniske niveauer);
3. Trombocytopeni, som udelukkende opstod i forbindelse med udvekslingstransfusion;
4. Forudgående indlæggelse på en NICU (kun første indlæggelser på NICU vil være inkluderet. Postnatale overførsler fra ikke-NICU'er vil være inkluderet).

5.4 Beregning af prøvestørrelse Data om hyppigheden af ​​blødningsudfald hos alvorligt trombocytopeniske nyfødte er tilgængelige fra PlanNeT-1-undersøgelsen, hvor 15/169 eller 9 % af nyfødte oplevede en større blødning under undersøgelsen.(1) Denne andel gælder dog for nyfødte i alle svangerskabsalder. Andre undersøgelser viser forekomster hos præmature nyfødte på 7-11 %, afhængig af hvilken type population der er undersøgt.(3,10,11) Hvis vi antager en hændelsesrate på ca. 10 %, beregnede vi, at for at teste 5 variabler vil vi have brug for en stikprøvestørrelse på 500 nyfødte, fordi vi har brug for ca. 10 hændelser pr. testet variabel. Hvert år indlægges 4000 nyfødte på neonatal intensivafdeling, hvoraf cirka 5 % har svær trombocytopeni. Derfor forventer vi 200 kvalificerede nyfødte hvert år og en samlet stikprøvestørrelse på 1000 nyfødte, hvilket vil give os mulighed for at inkludere maksimalt 10 variabler.

6. METODER

6.1 Hovedundersøgelsens endepunkt

Større eller alvorlige blødninger under indlæggelse er det primære resultat. Dette er blevet defineret som en af ​​følgende:

1. Intraventrikulær blødning grad 3 (>50 % af ventrikel fyldt med blod)
2. Intraventrikulær blødning af enhver grad i kombination med parenkymal involvering. Oplysninger om dimensioner vil blive indsamlet: maksimal diameter på <1 cm, eller 1-2 cm eller >2 cm.
3. Parenkymal blødning (uden IVH) synlig på ultralyd (i modsætning til små blødninger kun synlige på MR). Oplysninger om størrelse vil blive indsamlet: maksimal diameter <1 cm, 1-2 cm eller >2 cm.
4. Cerebellar blødning synlig på ultralyd (i modsætning til små blødninger kun synlige på MR). Blødningens maksimale diameter vil blive indsamlet.
5. Andre typer af intrakraniel blødning. Den maksimale diameter vil blive registreret.
6. Lungeblødning, defineret som frisk blod fra endotrachealrøret i kombination med øget respirationsbehov

7. Enhver anden form for blødning, hvis større. En blødning blev betragtet som større, hvis den krævede eller var relateret til en af ​​følgende:

   1. Transfusion af røde blodlegemer
   2. Volumen bolus
   3. Behov for inotrope midler (enten start af inotrop terapi eller øget dosis af nuværende terapi)

   4. Betydeligt blodtryksfald Første gang en større blødning blev diagnosticeret, er endepunktet for denne undersøgelse. Dato og klokkeslæt for første større blødning vil blive registreret, hvis det nøjagtige tidspunkt ikke kan hentes fra den medicinske fil, vil der blive beregnet et estimat baseret på, hvad der er kendt om tidspunktet (f.eks. at det opstod i en aftenvagt, eller at det skete efter kl. 16.00).

      6.2 Kliniske variabler Den indledende strategi var at udvælge kliniske variable gennem en systematisk gennemgang af litteraturen i kombination med ekspertrådgivning. Gennemgangen blev påbegyndt, men gav over 8000 abstracts, og over 1000 inkluderede fuldtekster, og blev derfor anset for at være for stor til dette projekts omfang. Der blev dog lavet en oversigt over de kliniske variabler vurderet i disse artikler, og de vil blive taget i betragtning under udvælgelsesprocessen for variabler. Kliniske variabler vil blive udvalgt baseret på litteratur i kombination med ekspertrådgivning. Udelukkelse af en variabel vil blive overvejet, når variablen ikke er konsekvent dokumenteret i lægejournaler, når få undersøgelser vedrørende denne variabel er blevet publiceret, når flere publicerede undersøgelser viser en svag sammenhæng med blødning, når en stærk interaktion med en anden variabel forventes ( for eksempel. fødselsvægt og IUGR), eller når variablen er svær at måle regelmæssigt (f.eks. blodparametre, der kræver store blodprøver).

      6.3 undersøgelsesprocedurer Data vil blive indsamlet af undersøgelsens personale, herunder forskningssygeplejersker, datamanagere og medicinstuderende under supervision af den primære investigator. Data vil blive indsamlet fra hospitalets skriftlige eller online patientjournaler, registrerede billeddiagnostiske rapporter og sygeplejerskejournaler. Dataindsamling slutter, når en nyfødt overføres fra neonatal intensivafdeling, når der opstår en større blødning, eller når en nyfødt dør.

      7. SIKKERHEDSRAPPORTERING

      MONET er et observationsstudie, derfor anser vi rapportering af uønskede hændelser eller alvorlige hændelser som ikke relevant for denne undersøgelse.

      8. STATISTISK ANALYSE

      Udviklingen af ​​forudsigelsesmodellen vil ske i samarbejde med flere eksperter, herunder prof. dr. J.G. van der Bom, professor i klinisk transfusionsmedicin, og prof dr. H. Putter, professor i medicinsk statistik og ekspert i dynamisk forudsigelsesmodellering. Vi vil udvikle en dynamisk forudsigelsesmodel ved hjælp af landmarking, som beskrevet andetsteds.(12) En statistisk analyseplan vil blive skrevet og underskrevet forud for enhver analyse. Variabler, der skal indgå i modellen, vil blive valgt forud for de statistiske analyser.

      9. ETISKE OVERVEJELSER

      9.1 Reguleringserklæring Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (version 59, okt. 2008). Loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO) gælder ikke.

      9.2 Rekruttering og samtykke Der skal ikke indhentes informeret samtykke til denne undersøgelse, da der kun indsamles retrospektive data.

      10. ADMINISTRATIVE ASPEKTER, OVERVÅGNING OG OFFENTLIGGØRELSE

      10.1 Håndtering og opbevaring af data og dokumenter Data vil blive opbevaret og behandlet i overensstemmelse med den hollandske lov om beskyttelse af personoplysninger. Alle undersøgelsesdata vil blive opbevaret sikkert. Det vil ikke blive videregivet til tredjeparter. Alt personale, der arbejder på undersøgelsen, har tavshedspligt over for deltagerne. Manuelle optegnelser vil blive opbevaret sikkert (f.eks. i aflåste arkivskabe). Elektroniske optegnelser vil blive opbevaret på et sikkert netværk, der kræver bruger-id og adgangskode. Et fuldstændigt anonymiseret datasæt vil blive brugt til dataanalyse. Enkeltpersoner vil ikke kunne identificeres ud fra resultaterne af undersøgelsen. Nyfødte, der er tilmeldt MONET-undersøgelsen, vil modtage en unik undersøgelseskode. Data vil blive sendt til studielederen og indtastet i en MONET-database.

      10.2 Overvågning og kvalitetssikring På grund af denne undersøgelses retrospektive, observationelle karakter, blev overvågning ikke anset for nødvendig.

      10.3 Offentliggørelse og offentliggørelsespolitik Undersøgelsen vil blive registreret på webstedet for den hollandske nationale kompetente myndighed, 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek' (CCMO) og et offentligt undersøgelsesregister. Resultaterne fra MONET-studiet vil hurtigst muligt blive analyseret og offentliggjort i peer-reviewede internationale videnskabelige tidsskrifter og præsenteret på videnskabelige møder, medmindre studiet blev afsluttet før tid og ikke gav tilstrækkelige data til en publikation. Ansvaret for præsentationer og/eller publikationer ligger hos efterforskerne. Ingen begrænsninger vedrørende offentlig offentliggørelse og offentliggørelse af forskningsdata er blevet eller vil blive foretaget af de bevillingsgivende agenturer. Den endelige offentliggørelse af undersøgelsesresultaterne vil blive skrevet af hovedforskerne og co-investigatorerne. Et manuskriptudkast vil blive sendt til gennemsyn til alle medforfattere. Resultaterne vil også blive offentliggjort i en ph.d.-afhandling. Forfatterne til hovedmanuskriptet vil omfatte hovedforskeren, co-investigatorerne og efterforskere, der har inkluderet evaluerbare patienter i undersøgelsen. Andre, der har ydet et væsentligt bidrag til undersøgelsen, kan også indgå som forfatter eller på anden måde indgå i anerkendelsen.

      11. REFERENCER

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Prospektiv, observationel undersøgelse af resultater hos nyfødte med svær trombocytopeni. Pædiatri [Internet]. 2009 Nov [citeret 2013 May 27];124(5):e826-34. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos C V, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocytopeni og intraventrikulær blødning hos meget præmature spædbørn: en fortælling om to byer. Arch Dis Child Foster Neonatal Ed [Internet]. 2012 sep [citeret 1. okt. 2014];97(5):F348-52. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocytopeni hos nyfødte og risikoen for intraventrikulær blødning: en retrospektiv kohorteundersøgelse. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011 Jan [citeret 2013 Jun 15];11(1):16. Tilgængelig fra: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth SJ. Trombocytopeni, blødning og brug af blodpladetransfusioner hos syge nyfødte. Hæmatologi Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 Jan;2012:512-6. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Neonatal trombocytopeni: ætiologi, ledelse og resultat. Expert Rev Hematol [Internet]. 2014 Jun [citeret 2014 Jun 12];7(3):387-95. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Blodplader i neonatalperioden: udviklingsforskelle i blodpladeproduktion, funktion og hæmostase og den potentielle virkning af terapier. Hæmatologi Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2012 Jan;2012(1):506-11. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Prædiktive modeller for svær intraventrikulær blødning hos præmature spædbørn. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014;34(10):802-802. Tilgængelig fra: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Perinatale risikofaktorer for større intraventrikulær blødning i Australian and New Zealand Neonatal Network, 1995-97. Arch Dis Child Foster Neonatal Ed [Internet]. 2002 Mar;86(2):F86-90. Tilgængelig fra: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. En risikoforudsigelsesmodel for svær intraventrikulær blødning hos spædbørn med meget lav fødselsvægt og effekten af ​​profylaktisk indometacin. J Perinatol [Internet]. Nature Publishing Group; 2014 Jan [citeret 2014. sep. 20];34(1):43-8. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Blodpladetransfusion til behandling af svær trombocytopeni hos neonatale intensivafdelinger. Transfus Med [Internet]. 2002 Feb;12(1):35-41. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Posttransfusion blodpladestigninger efter forskellige blodpladeprodukter hos nyfødte: en retrospektiv kohorteundersøgelse. Transfusion [internet]. 2013 Feb 26 [citeret 2013 Jul 1];53(12):3100-9. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Dynamisk forudsigelse i brystkræft: Beviser gennemførlighed i klinisk praksis ved hjælp af TEAM-forsøget. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. BILAG 1: navne og kontaktoplysninger på deltagende NICU'er

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Lokal efterforsker: Chris Hulzebos, neonatolog

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Lokal efterforsker: Esther d'Haens, neonatolog e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Lokal efterforsker: Daniël Vijlbrief, neonatolog d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatolog w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Lokal efterforsker: Enrico Lopriore, neonatolog e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatolog p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatolog

   a.a.kroon@erasmusmc.nl