Risultati del monitoraggio nella trombocitopenia neonatale (MONET)

2. PREMESSA E MOTIVAZIONE

2.1 La relazione tra trombocitopenia e sanguinamento Esiste una complessa relazione tra trombocitopenia nei neonati pretermine e sanguinamento. Ciò è illustrato da un recente studio osservazionale che ha dimostrato che solo il 9% dei neonati con una conta piastrinica molto bassa ha sviluppato un sanguinamento maggiore.(1) Inoltre, i pazienti con conta piastrinica normale sanguinano abbastanza frequentemente, come evidenziato da un altro studio in cui il 25-38% dei pazienti con IVH non presentava trombocitopenia.(2,3) Diverse revisioni recenti hanno evidenziato che il fatto che l'emorragia neonatale e la trombocitopenia neonatale si verifichino spesso nello stesso lasso di tempo non implica necessariamente una relazione causale.(4,5) È difficile identificare il ruolo della trombocitopenia nel sanguinamento, perché il sanguinamento è un processo multifattoriale e perché ci sono molte interazioni tra sanguinamento, trombocitopenia e variabili cliniche. Inoltre, le piastrine neonatali sembrano essere diverse dalle piastrine adulte in molti modi, il che complica la nostra comprensione dell'effetto di una bassa conta piastrinica sul rischio di sanguinamento o dell'effetto della trasfusione di piastrine (adulte) nel sistema neonatale.(6)

2.2 potenziali variabili prognostiche Il più importante fattore di rischio conosciuto per il sanguinamento è la bassa età gestazionale.(1) Nel caso specifico della IVH, si pensa che la prematurità del cervello - che ha una matrice germinale altamente vascolarizzata e facilmente danneggiabile - sia un importante fattore causale. Tuttavia, molti altri fattori sono stati associati a un aumentato rischio di sanguinamento, ad esempio bassi punteggi di Apgar, acidosi, parto vaginale, necessità di ventilazione meccanica, coagulazione disordinata, NEC, DIC, trattamento con indometacina o surfattante, bassi livelli di saturazione di ossigeno, basso Punteggio per la fisiologia acuta neonatale (SNAP) e molti altri. Ma molti di questi studi hanno gravi limitazioni come la mancanza di analisi multivariata, una selezione poco chiara dei controlli, numeri piccoli e diverse popolazioni di studio. La maggior parte si limita anche a una valutazione del rischio di base, senza la possibilità di correggere la valutazione del rischio quando lo stato clinico del bambino cambia. Pertanto non c'è chiarezza su quali fattori siano realmente rilevanti nella pratica clinica nella valutazione del sanguinamento neonatale nei neonati con trombocitopenia.

2.3 Modelli predittivi attuali Sono stati pubblicati alcuni modelli predittivi per il sanguinamento neonatale, ma a quanto ci risulta, nessuno di questi viene utilizzato regolarmente nella pratica clinica.(7-9) Il principale svantaggio di questi modelli è che consentono solo la valutazione del rischio di sanguinamento al basale e non correggono i cambiamenti dello stato clinico durante il periodo di ricovero. Riteniamo che l'aggiunta di questa funzione al nostro modello di previsione migliorerà significativamente la nostra capacità di prevedere il sanguinamento.

2.4 Lo studio MONET Lo studio MONET è uno studio di coorte retrospettivo, multicentrico, osservazionale che valuta i fattori di rischio per il sanguinamento neonatale nei neonati pretermine trombocitopenici. Questa popolazione è stata scelta perché questi sono i neonati attualmente in trattamento con trasfusioni profilattiche di piastrine. I risultati di questo studio ci permetteranno di identificare i neonati all'interno di questa popolazione che sono ad alto rischio di sanguinamento. Questi neonati possono potenzialmente beneficiare di diverse strategie di trattamento. Inoltre, i fattori di rischio modificabili possono essere ulteriormente esplorati come potenziali bersagli per prevenire il sanguinamento neonatale.

3. OBIETTIVO

Sviluppare un modello di previsione dinamica per il sanguinamento nei neonati pretermine con conta piastrinica bassa.

4. DISEGNO DI STUDIO

Studio di coorte osservazionale retrospettivo. Il periodo di raccolta dei dati è di 5 anni (2010-2014).

5. POPOLAZIONE IN STUDIO

5.1 Popolazione (base) I neonati saranno selezionati in base ai criteri di inclusione ed esclusione definiti di seguito.

5.2 Criteri di inclusione

1. Ammissione a un'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) nei Paesi Bassi, compresi i trasferimenti postnatali;
2. Età gestazionale alla nascita < 34 settimane;
3. Una conta piastrinica <50 x109/L;

5.3 Criteri di esclusione

Un potenziale soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:

1. Gravi malformazioni congenite;
2. Elevato sospetto di conta piastrinica spuria (ad es. coaguli nel campione o "recupero" molto rapido a precedenti livelli di trombocitopenia non grave);
3. Trombocitopenia che si è verificata esclusivamente nel contesto di exsanguinotrasfusione;
4. Prima ammissione a una terapia intensiva neonatale (saranno inclusi solo i primi ricoveri alle terapia intensiva neonatale). Saranno inclusi i trasferimenti postnatali da non-NICU).

5.4 Calcolo della dimensione del campione I dati sulla frequenza degli esiti di sanguinamento nei neonati gravemente trombocitopenici sono disponibili dall'indagine PlaNeT-1 in cui 15/169 o il 9% dei neonati ha manifestato un sanguinamento maggiore durante lo studio.(1) Tuttavia, questa proporzione si applica ai neonati di tutte le età gestazionali. Altri studi mostrano incidenze nei neonati prematuri del 7-11%, a seconda del tipo di popolazione studiata.(3,10,11) Assumendo un tasso di eventi di circa il 10%, abbiamo calcolato che per testare 5 variabili avremo bisogno di un campione di 500 neonati, perché avremo bisogno di circa 10 eventi per variabile testata. Ogni anno, 4000 neonati vengono ricoverati nell'unità di terapia intensiva neonatale, di cui circa il 5% presenta grave trombocitopenia. Pertanto, prevediamo 200 neonati idonei ogni anno e una dimensione totale del campione di 1000 neonati, che ci consentirà di includere un massimo di 10 variabili.

6. METODI

6.1 Endpoint principale dello studio

Il sanguinamento maggiore o grave durante il ricovero è l'esito primario. Questo è stato definito come uno dei seguenti:

1. Emorragia intraventricolare di grado 3 (>50% del ventricolo pieno di sangue)
2. Emorragia intraventricolare di qualsiasi grado in combinazione con coinvolgimento parenchimale. Verranno raccolte informazioni sulle dimensioni: diametro massimo <1 cm, o 1-2 cm o >2 cm.
3. Emorragia parenchimale (senza IVH) visibile agli ultrasuoni (contrariamente a piccoli sanguinamenti visibili solo alla risonanza magnetica). Verranno raccolte informazioni sulle dimensioni: diametro massimo <1 cm, 1-2 cm o >2 cm.
4. Emorragia cerebellare visibile agli ultrasuoni (contrariamente a piccoli sanguinamenti visibili solo alla risonanza magnetica). Verrà raccolto il diametro massimo dell'emorragia.
5. Altri tipi di emorragia intracranica. Verrà registrato il diametro massimo.
6. Emorragia polmonare, definita come sangue fresco dal tubo endotracheale in combinazione con un aumento del fabbisogno ventilatorio

7. Qualsiasi altro tipo di emorragia, se maggiore. Un'emorragia era considerata maggiore se richiedeva o era correlata a uno dei seguenti:

   1. Trasfusione di globuli rossi
   2. Boli di volume
   3. Necessità di inotropi (inizio della terapia con inotropi o aumento della dose della terapia in corso)

   4. Significativo calo della pressione sanguigna La prima volta che è stata diagnosticata un'emorragia maggiore è l'endpoint di questo studio. Verranno registrate la data e l'ora della prima emorragia maggiore, se l'ora esatta non può essere recuperata dalla cartella clinica, verrà calcolata una stima basata su ciò che è noto sulla tempistica (ad esempio, che si è verificata in un turno serale o che è avvenuto dopo le 16:00).

      6.2 Variabili cliniche La strategia iniziale era quella di selezionare le variabili cliniche attraverso una revisione sistematica della letteratura in combinazione con la consulenza di esperti. La revisione è stata avviata, ma ha prodotto oltre 8000 abstract e oltre 1000 includevano testi completi, ed è stata quindi considerata troppo ampia per lo scopo di questo progetto. Tuttavia, è stata fatta una panoramica delle variabili cliniche valutate in questi documenti, e sarà presa in considerazione durante il processo di selezione delle variabili. Le variabili cliniche saranno selezionate sulla base della letteratura in combinazione con la consulenza di esperti. L'esclusione di una variabile sarà presa in considerazione quando la variabile non è documentata in modo coerente nelle cartelle cliniche, quando sono stati pubblicati pochi studi relativi a questa variabile, quando più studi pubblicati mostrano una debole associazione con il sanguinamento, quando è prevista una forte interazione con un'altra variabile ( per esempio. peso alla nascita e IUGR), o quando la variabile è difficile da misurare regolarmente (ad es. parametri del sangue che richiedono grandi campioni di sangue).

      6.3 procedure dello studio I dati saranno raccolti dal personale dello studio, inclusi infermieri di ricerca, datamanager e studenti di medicina sotto la supervisione del ricercatore principale. I dati saranno raccolti dagli archivi dei pazienti scritti o online dell'ospedale, dai rapporti di imaging registrati e dai registri degli infermieri. La raccolta dei dati termina quando un neonato viene trasferito fuori dall'unità di terapia intensiva neonatale, quando si verifica un'emorragia importante o quando un neonato muore.

      7. SEGNALAZIONE SULLA SICUREZZA

      MONET è uno studio osservazionale, pertanto consideriamo la segnalazione di eventi avversi o eventi avversi gravi non applicabile per questo studio.

      8. ANALISI STATISTICA

      Lo sviluppo del modello predittivo avverrà in collaborazione con diversi esperti, tra cui il prof. dott. J.G. van der Bom, professore di medicina trasfusionale clinica, e il prof dr. H. Putter, professore di statistica medica ed esperto di modelli di previsione dinamica. Svilupperemo un modello di previsione dinamica utilizzando il punto di riferimento, come descritto altrove.(12) Un piano di analisi statistica sarà scritto e firmato prima di qualsiasi analisi. Le variabili da includere nel modello saranno scelte prima delle analisi statistiche.

      9. CONSIDERAZIONI ETICHE

      9.1 Dichiarazione del regolamento Questo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (versione 59, ottobre 2008). La legge sulla ricerca medica che coinvolge soggetti umani (WMO) non si applica.

      9.2 Reclutamento e consenso Per questo studio non è necessario ottenere il consenso informato, poiché vengono raccolti solo dati retrospettivi.

      10. ASPETTI AMMINISTRATIVI, MONITORAGGIO E PUBBLICAZIONE

      10.1 Gestione e archiviazione di dati e documenti I dati saranno conservati e trattati in conformità con la legge olandese sulla protezione dei dati personali. Tutti i dati dello studio saranno conservati in modo sicuro. Non saranno divulgati a terzi. Tutto il personale che lavora allo studio ha un obbligo di riservatezza nei confronti dei partecipanti. I registri manuali saranno conservati in modo sicuro (ad esempio in schedari chiusi a chiave). I record elettronici saranno conservati su una rete sicura che richiede l'accesso con ID utente e password. Per l'analisi dei dati verrà utilizzato un set di dati completamente anonimo. Gli individui non saranno identificabili dai risultati dello studio. I neonati arruolati nello studio MONET riceveranno un codice di studio univoco. I dati saranno inviati al responsabile dello studio e inseriti in un database MONET.

      10.2 Monitoraggio e garanzia di qualità A causa della natura retrospettiva e osservazionale di questo studio, il monitoraggio non è stato ritenuto necessario.

      10.3 Divulgazione al pubblico e politica di pubblicazione Lo studio sarà registrato nel sito web dell'Autorità Nazionale Competente Olandese, della 'Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek' (CCMO) e in un registro pubblico degli studi. I risultati dello studio MONET saranno analizzati e pubblicati quanto prima su riviste scientifiche internazionali sottoposte a revisione paritaria e presentati a riunioni scientifiche, a meno che lo studio non sia stato interrotto prematuramente e non abbia fornito dati sufficienti per una pubblicazione. La responsabilità delle presentazioni e/o pubblicazioni è dei ricercatori. Nessuna restrizione riguardante la divulgazione pubblica e la pubblicazione dei dati della ricerca è stata, o sarà, da parte delle agenzie finanziatrici. La pubblicazione finale dei risultati dello studio sarà redatta dai ricercatori principali e dai co-ricercatori. Una bozza del manoscritto sarà sottoposta a revisione a tutti i coautori. I risultati saranno anche pubblicati in una tesi di dottorato. Gli autori del manoscritto principale includeranno il ricercatore principale, i co-ricercatori e i ricercatori che hanno incluso pazienti valutabili nello studio. Altri che hanno dato un contributo significativo allo studio possono anche essere inclusi come autori, o altrimenti saranno inclusi nel riconoscimento.

      11. RIFERIMENTI

      1. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, et al. Studio prospettico osservazionale degli esiti nei neonati con grave trombocitopenia. Pediatria [Internet]. 2009 Nov [citato 27 maggio 2013];124(5):e826-34. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19841111
      2. von Lindern JS, Hulzebos CV, Bos AF, Brand A, Walther FJ, Lopriore E. Trombocitopenia ed emorragia intraventricolare in neonati molto prematuri: una storia di due città. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. Set 2012 [citato 1 ottobre 2014];97(5):F348-52. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22933094
      3. von Lindern JS, van den Bruele T, Lopriore E, Walther FJ. Trombocitopenia nei neonati e rischio di emorragia intraventricolare: uno studio di coorte retrospettivo. BMC Pediatr [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011 Jan [citato 2013 Jun 15];11(1):16. Disponibile da: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=3045959&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      4. Stanworth S.J. Trombocitopenia, sanguinamento e uso di trasfusioni di piastrine nei neonati malati. Programma Ematologia Am Soc Hematol Educ [Internet]. 2012 gennaio;2012:512-6. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233627
      5. Gunnink SF, Vlug R, Fijnvandraat K, van der Bom JG, Stanworth SJ, Lopriore E. Trombocitopenia neonatale: eziologia, gestione e risultati. Esperto Rev Hematol [Internet]. 2014 Jun [citato 2014 Jun 12];7(3):387-95. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24665958
      6. Sola-Visner M. Piastrine nel periodo neonatale: differenze di sviluppo nella produzione, funzione ed emostasi delle piastrine e potenziale impatto delle terapie. Programma Ematologia Am Soc Hematol Educ [Internet]. Gennaio 2012;2012(1):506-11. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23233626
      7. Singh R, Visintainer P. Modelli predittivi per grave emorragia intraventricolare nei neonati prematuri. J Perinatol [Internet]. Gruppo editoriale della natura; 2014;34(10):802-802. Disponibile da: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/jp.2014.152
      8. Heuchan a M, Evans N, Henderson Smart DJ, Simpson JM. Fattori di rischio perinatale per emorragia intraventricolare maggiore nella rete neonatale australiana e neozelandese, 1995-97. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed [Internet]. 2002 marzo;86(2):F86-90. Disponibile da: http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1721387&tool=pmcentrez&rendertype=abstract
      9. Luque MJ, Tapia JL, Villarroel L, Marshall G, Musante G, Carlo W, et al. Un modello di previsione del rischio per grave emorragia intraventricolare nei neonati di peso alla nascita molto basso e l'effetto dell'indometacina profilattica. J Perinatol [Internet]. Gruppo editoriale della natura; 2014 Jan [citato 20 settembre 2014];34(1):43-8. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24113396
      10. Murray N a, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky E a, Roberts I a G. Trasfusione di piastrine nella gestione della trombocitopenia grave nei pazienti dell'unità di terapia intensiva neonatale. TransfusMed [Internet]. Febbraio 2002;12(1):35-41. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11967135
      11. Honohan A, Van't Ende E, Hulzebos C, Lopriore E, Van't Verlaat E, Govaert P, et al. Incrementi piastrinici post-trasfusionali dopo diversi prodotti piastrinici nei neonati: uno studio di coorte retrospettivo. Trasfusione [Internet]. 26 febbraio 2013 [citato 1 luglio 2013];53(12):3100-9. Disponibile da: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23441721
      12. Fontein DBY, Klinten Grand M, Nortier JWR, Seynaeve C, Meershoek-Klein Kranenbarg E, Dirix LY, et al. Previsione dinamica nel carcinoma mammario: dimostrare la fattibilità nella pratica clinica utilizzando lo studio TEAM. Ann Oncol. 2015;26(6):1254-62.

      12. APPENDICE 1: nomi e informazioni di contatto delle UTIN partecipanti

      NICU University Medical Center Groningen (UMCG) Investigatore locale: Chris Hulzebos, neonatologo

   c.v.hulzebos@umcg.nl

   NICU Isala Klinieken Zwolle (Isala) Investigatrice locale: Esther d'Haens, neonatologa e.j.haens@isala.nl

   NICU University Medical Center Utrecht (UMCU) Ricercatore locale: Daniël Vijlbrief, neonatologo d.c.Vijlbrief@umcutrecht.nl

   NICU Academic Medical Center Amsterdam (AMC) Wes Onland, neonatologo w.onland@amc.uva.nl

   NICU Leiden University Medical Center (LUMC) Ricercatore locale: Enrico Lopriore, neonatologo e.lopriore@lumc.nl

   NICU Maxima Medical Center Veldhoven (MMC) Peter Andriessen, neonatologo p.andriessen@mmc.nl

   NICU Erasmus University Medical Center Rotterdam (Erasmus MC) Andre Kroon, neonatologo

   a.a.kroon@erasmusmc.nl