副腎皮質癌患者のクッシング症候群の管理における酢酸アビラテロンの活性 (ABACUS)

バックグラウンド：

ACCは非常にまれな疾患です。 患者の約 30% は局所/進行性転移性疾患と診断され、根治的切除を受けた患者の約 50 ～ 80% はしばしば遠隔転移を伴う再発を運命づけられています。 成人の ACC の約 50% が機能しており、ホルモンおよびメタボリック シンドロームを引き起こしています。 コルチゾールの過剰分泌 (クッシング症候群) は、発症時の最も一般的な内分泌障害です。 症候群の制御は主にミトタン療法によって得られますが、この薬は血清濃度の治療範囲を達成するのに数週間から数ヶ月かかります. コルチゾール過剰症は、転移性 ACC 患者の転帰に悪影響を及ぼす要因の 1 つです。

酢酸アビラテロン (AA) は、アビラテロンのプロドラッグであり、テストステロン合成に必要な重要な酵素である 17α ヒドロキシラーゼ/C17, 20-リアーゼ (シトクロム P450c17 [CYP17]) の不可逆的阻害剤です。 これらの酵素は、精巣、副腎、および前立腺腫瘍に見られます。 CYP17A1 の阻害は、アンドロゲンとコルチゾールの合成をブロックします。 アビラテロンは、副腎と精巣の両方でデヒドロエピアンドロステロン (DHEA)、アンドロステンジオン、およびテストステロンの産生を抑制し、副腎コルチゾールの産生を減少させることができることが実証されています。 これらの理由から、アビラテロンは去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) での臨床使用に登録されています。 CYP17A1 の最大阻害は、連続投与の 28 日以内に達成されます。

根拠:

• ACC患者では、クッシング症候群を迅速にコントロールすることが重要です。
• AA はコルチゾールの過剰を減らす薬力学的な可能性があり、クッシング症候群でこれまでテストされたことはありません。

統計上の考慮事項:

Intent To Treat (ITT) 手順によるコホート 1 のサンプル サイズは、次の考慮事項に基づいて計算されます。

H0: 現在の治療法では、1 か月の治療で 40% の患者で UFC を正常化できます。 H1: アビラテロンは、1 か月の治療で少なくとも 70% の患者で UFC を正常化できます。

したがって、サンプル サイズの計算は、従来の治療法で観察された反応 (R0 = 0.4) と実験薬で期待される反応 (R1 = 0.7) の比較に基づいています。 両側カイ二乗検定では、20 人の連続した患者を登録して、アルファ エラー 5% および検出力 80% で 30% の絶対差を検出する必要があります。

コホート 2 サブスタディの探索目的を考慮して、サンプル サイズは決定されておらず、合計 10 人の患者が登録されます。

アビラテロンの投与と用量変更：

アビラテロン アセテートは、28 日サイクルで空腹時に毎日 4 つの 250 mg カプセル (総用量 1000 mg) の標準用量で経口投与されます。

治験責任医師の判断により減量が必要な有害事象（AE）が発生した場合、アビラテロン 500 mg（4→2 錠）に 1 回減量することができます。 減量後にプロトコール用量レベル (4 錠) に戻す場合は、有害事象の解消に関する文書に従わなければなりません。

有害事象の安全性と管理:

安全性の評価期間は、インフォームド コンセント フォームへの署名から、治験薬の最終投与後または治験薬投与に関連するすべての急性毒性からの回復後少なくとも 30 日までです。 実験室の AE を含む有害事象は、NCI-CTCAE バージョン 4.0 に従って等級付けされ、要約されます。 この研究には、時間とイベントのスケジュールに記載されている時点に従った安全性の評価が含まれます。