Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Activiteit van abirateronacetaat bij de behandeling van het syndroom van Cushing bij patiënten met adrenocorticaal carcinoom (ABACUS)

9 mei 2017 bijgewerkt door: Salvatore Grisanti, Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia

Bijnierschorscarcinoom (ACC) is een uiterst zeldzame ziekte. Ongeveer 50% van de ACC bij volwassenen functioneert, wat leidt tot hormonale en metabolische syndromen. Hypersecretie van cortisol (syndroom van Cushing) is de meest voorkomende endocriene stoornis bij presentatie. Bovendien is hypercortisolisme een van de factoren die de uitkomst van patiënten met gemetastaseerde ACC negatief beïnvloeden.

Abirateronacetaat (AA) is een prodrug van abirateron, een onomkeerbare remmer van 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (cytochroom P450c17 [CYP17]). De remming van CYP17A1 blokkeert de androgeen- en cortisolsynthese. AA heeft een farmacodynamisch potentieel om de cortisolovermaat te verminderen en het is nog nooit eerder getest bij het syndroom van Cushing.

Daarom hebben we besloten om de activiteit van abirateronacetaat bij de behandeling van het syndroom van Cushing bij patiënten met adrenocorticaal carcinoom te evalueren. De studie is een fase II, niet-gerandomiseerde, open-label studie met twee verschillende experimentele subcohorten:

Cohort 1: Patiënten met lokaal gevorderd/gemetastaseerd ACC met ongecontroleerd syndroom van Cushing ondanks Mitotane +/- chemotherapie zullen worden behandeld met monotherapie AA. In dit cohort worden Mitotane en chemotherapie onderbroken en wordt AA voortgezet tot progressie en/of zolang het syndroom van Cushing voldoende onder controle is (dwz tot progressie van het syndroom van Cushing).

Cohort 2: Mitotaan-naïeve patiënten met een nieuwe diagnose van ACC geassocieerd met het syndroom van Cushing die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie met radicale intentie zullen gedurende 4 weken worden behandeld met AA als monotherapie gevolgd door AA + Mitotane +/- eerstelijns chemotherapie. In dit cohort zal AA in combinatie met Mitotane gedurende 3 maanden worden toegediend. Als het primaire eindpunt wordt bereikt vóór 1 maand (d.w.z. 2 of 3 weken na de start van Abiraterone), kan Mitotane +/- chemotherapie worden gestart na de beslissing van de arts.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond:

ACC is een uiterst zeldzame ziekte. Ongeveer 30% van de patiënten wordt gediagnosticeerd met lokaal/gevorderde metastasen en ongeveer 50-80% van de patiënten die een radicale resectie ondergaan, zijn voorbestemd om terug te vallen, vaak met metastasen op afstand. Ongeveer 50% van de ACC bij volwassenen functioneert, wat leidt tot hormonale en metabolische syndromen. Hypersecretie van cortisol (syndroom van Cushing) is de meest voorkomende endocriene stoornis bij presentatie. Beheersing van het syndroom wordt voornamelijk verkregen door mitotaantherapie, maar dit medicijn heeft enkele weken tot maanden nodig om een ​​therapeutisch bereik van serumconcentraties te bereiken. Hypercortisolisme is een van de factoren die de uitkomst van patiënten met gemetastaseerde ACC negatief beïnvloeden.

Abirateronacetaat (AA) is een prodrug van abirateron, een onomkeerbare remmer van 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (cytochroom P450c17 [CYP17]), sleutelenzymen die nodig zijn voor de synthese van testosteron. Deze enzymen worden aangetroffen in de teelballen, bijnieren en prostaattumoren. De remming van CYP17A1 blokkeert de androgeen- en cortisolsynthese. Het is aangetoond dat abirateron de productie van dehydroepiandrosteron (DHEA), androsteendion en testosteron in zowel de bijnier als de teelballen kan onderdrukken en de productie van bijniercortisol kan verminderen. Om deze redenen is Abiraterone geregistreerd voor klinisch gebruik bij castratieresistente prostaatkanker (CRPC). De maximale remming van CYP17A1 wordt bereikt binnen 28 dagen na continue dosering.

Grondgedachte:

  • Een snelle controle van het syndroom van Cushing is belangrijk bij patiënten met ACC.
  • AA heeft een farmacodynamisch potentieel om de cortisolovermaat te verminderen en het is nog nooit eerder getest bij het syndroom van Cushing.

Statistische overwegingen:

De steekproefomvang in Cohort 1 volgens een Intent To Treat (ITT)-procedure wordt berekend op basis van de volgende overwegingen:

H0: huidige therapieën kunnen UFC normaliseren bij 40% van de patiënten in 1 maand therapie; H1: Abirateron kan UFC normaliseren bij ten minste 70% van de patiënten binnen 1 maand therapie.

Daarom is de berekening van de steekproefomvang gebaseerd op de vergelijking tussen de waargenomen respons bij traditionele therapieën (R0 = 0,4) en de verwachte respons bij het experimentele geneesmiddel (R1 = 0,7). Bij een tweezijdige Chi-kwadraattest moeten twintig opeenvolgende patiënten worden ingeschreven om een ​​absoluut verschil van 30% te detecteren met een alfafout van 5% en een power van 80%.

Gezien het verkennende doel van cohort 2-subonderzoek, is er geen steekproefomvang bepaald en zullen in totaal 10 patiënten worden ingeschreven.

Abiraterone toediening en dosisaanpassingen:

Abirateronacetaat wordt per os toegediend in de standaarddosis van vier capsules van 250 mg (1000 mg totale dosis) per dag op een lege maag in cycli van 28 dagen.

In het geval van een bijwerking waarbij volgens het oordeel van de onderzoeker een dosisverlaging nodig is, is 1 dosisverlaging toegestaan ​​tot 500 mg Abiraterone (4→2 tabletten). Elke terugkeer naar het protocoldosisniveau (4 tabletten) na dosisverlaging moet plaatsvinden na documentatie van het verdwijnen van bijwerkingen.

Veiligheid en beheer van AE's:

De evaluatieperiode voor veiligheid begint vanaf het ondertekenen van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of herstel van alle acute toxiciteiten die verband houden met de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bijwerkingen, waaronder laboratorium-AE's, worden gerangschikt en samengevat volgens de NCI-CTCAE, versie 4.0. Het onderzoek zal evaluaties van de veiligheid omvatten volgens de tijdstippen die zijn vermeld in het tijd- en evenementenschema.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

10

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Italië
    • BS
      • Brescia, BS, Italië, 25123
        • U.O Oncologia medica

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

16 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Histologisch bevestigde diagnose van ACC
  • CT- of MRI-bewijs van gemetastaseerde of lokaal gevorderde ACC (ENSAT stadium III-IV), ongeschikt voor radicale chirurgie
  • Leeftijd ≥ 18 jaar
  • Bevestigde diagnose van het syndroom van Cushing gevalideerd door:
  • twee 24-uurs urinecollecties voor UFC ten minste 1,5 keer de bovengrens van de normale niveaus, binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving;
  • serum ACTH-spiegels lager dan het normale bereik;
  • ECOG-prestatiestatus ≤ 2
  • Effectieve anticonceptie
  • Patiënten moeten mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om aan het onderzoek deel te nemen

Uitsluitingscriteria:

  • Levensverwachting minder dan 3 maanden
  • Leverziekte, zoals cirrose, chronische of aanhoudende actieve hepatitis of ASAT/ALAT > 2 x ULN, bilirubine > 2 x ULN
  • Hartfalen (NYHA klasse III of IV), instabiele angina pectoris, ernstige aritmie of klinisch significante verslechtering van de hartfunctie
  • Grote chirurgische ingreep binnen een maand voorafgaand aan deelname aan de studie
  • Nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 40 ml/min).
  • WBC <3 x 109 /L; Hb <13 g/dL voor mannen en <12 g/dL voor vrouwen; bloedplaatjes <100 x 109 /L
  • Elke andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening, of laboratoriumafwijking die naar het oordeel van de onderzoeker een verhoogd risico zou opleveren in verband met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of waardoor de patiënt, naar het oordeel van de onderzoeker, niet geschikt voor deelname aan dit onderzoek.
  • Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
  • Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
  • Geschiedenis van recente of actieve eerdere maligniteiten, behalve genezen niet-melanome huidkanker, genezen in situ cervicaal carcinoom of andere behandelde maligniteiten zonder bewijs van ziekte gedurende ten minste drie jaar)
  • Acute of chronische ongecontroleerde infecties
  • Niet-naleving door de patiënt

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Cohort 1

Patiënten met lokaal gevorderde/gemetastaseerde ACC-patiënten met ongecontroleerd syndroom van Cushing ondanks Mitotane +/- chemotherapie.

Behandeling met abirateronacetaat (AA) als monotherapie tot progressie
Geneesmiddel: Abirateronacetaat

Cohort 1:

Patiënten met lokaal gevorderde/gemetastaseerde ACC-patiënten met het syndroom van Cushing dat niet onder controle is ondanks mitotane +/- chemotherapie, zullen worden behandeld met monotherapie AA. Mitotane en chemotherapie zullen worden onderbroken en AA zal worden voortgezet tot progressie en/of tot progressie van het syndroom van Cushing.

Cohort 2:

Mitotaan-naïeve patiënten met een nieuwe diagnose van ACC geassocieerd met het syndroom van Cushing die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie zullen gedurende 4 weken worden behandeld met AA, gevolgd door AA + Mitotane +/- eerstelijnschemotherapie. AA in combinatie met Mitotane zal gedurende 3 maanden worden toegediend. Als het primaire eindpunt wordt bereikt vóór 1 maand (d.w.z. 2 of 3 weken na de start van Abiraterone), kan Mitotane +/- chemotherapie worden gestart na de beslissing van de arts.

Andere namen:
  • Zytiga
Experimenteel: Cohort 2

Mitotaan-naïeve patiënten met een nieuwe diagnose van ACC geassocieerd met het syndroom van Cushing die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie.

Behandeling met abirateronacetaat (AA) als monotherapie gedurende 4 weken gevolgd door AA + Mitotane +/- eerstelijnschemotherapie. AA in combinatie met Mitotane zal gedurende 3 maanden worden toegediend. Als het primaire eindpunt vóór 1 maand wordt bereikt, kan chemotherapie met Mitotane +/- worden gestart na de beslissing van de arts.
Geneesmiddel: Abirateronacetaat

Cohort 1:

Patiënten met lokaal gevorderde/gemetastaseerde ACC-patiënten met het syndroom van Cushing dat niet onder controle is ondanks mitotane +/- chemotherapie, zullen worden behandeld met monotherapie AA. Mitotane en chemotherapie zullen worden onderbroken en AA zal worden voortgezet tot progressie en/of tot progressie van het syndroom van Cushing.

Cohort 2:

Mitotaan-naïeve patiënten met een nieuwe diagnose van ACC geassocieerd met het syndroom van Cushing die niet vatbaar zijn voor chirurgische resectie zullen gedurende 4 weken worden behandeld met AA, gevolgd door AA + Mitotane +/- eerstelijnschemotherapie. AA in combinatie met Mitotane zal gedurende 3 maanden worden toegediend. Als het primaire eindpunt wordt bereikt vóór 1 maand (d.w.z. 2 of 3 weken na de start van Abiraterone), kan Mitotane +/- chemotherapie worden gestart na de beslissing van de arts.

Andere namen:
  • Zytiga

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Om de activiteit van AA te beoordelen bij het bereiken van normalisatie van de excretie van vrij cortisol (UFC) gedurende 24 uur in de urine ten opzichte van de uitgangswaarde binnen 1 maand vanaf het begin van de behandeling
Tijdsspanne: 1 maand
laboratorium testen
1 maand

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
om de activiteit van AA te beoordelen bij het bereiken van 50% vermindering van de 24-uurs UFC-uitscheiding binnen 1 maand na behandeling
Tijdsspanne: 1 maand
laboratorium testen
1 maand
tijd tot vermindering van UFC (vergeleken met screeningwaarden)
Tijdsspanne: Wekelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste maand; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden.
laboratoriumtesten (24-uurs UFC-uitscheiding)
Wekelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste maand; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden.
effect van AA op niveaus van serumcortisol, UFC, speekselcortisol, ACTH, aldosteron, PRA, DHEA-S, totaal testosteron en voorlopers van steroïden
Tijdsspanne: Maandelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste 3 maanden; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden
laboratorium testen
Maandelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste 3 maanden; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden
verbetering van de klinische symptomen geassocieerd met hypercortisolisme
Tijdsspanne: elk bezoek tot 48 maanden
multiparameterscores op basis van klinische tekenen/symptomen en biochemische veranderingen geassocieerd met hypercortisolisme
elk bezoek tot 48 maanden
verbetering van de kwaliteit van leven
Tijdsspanne: elk bezoek tot 48 maanden
evaluatie gevalideerde vragenlijst (FACT-G)
elk bezoek tot 48 maanden
veiligheid en verdraagbaarheid van orale aanname van AA
Tijdsspanne: Wekelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste maand; één keer per maand gedurende de eerste 3 maanden; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden
evaluatie van het optreden van bijwerkingen met het onderzoeksgeneesmiddel met behulp van de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE)
Wekelijks, vanaf de startdatum van de behandeling, gedurende de eerste maand; één keer per maand gedurende de eerste 3 maanden; daarna elke 2 maanden tot 48 maanden
behandelingsrespons (volgens RECIST-criteria)
Tijdsspanne: elke 3 maanden of eerder op beslissing van de arts, tot maximaal 48 maanden
CT totale lichaam of MRI-scan of FDG PET
elke 3 maanden of eerder op beslissing van de arts, tot maximaal 48 maanden
progressievrije overleving
Tijdsspanne: elk bezoek tot 48 maanden
gedefinieerd als de tijd die verstrijkt vanaf de patiëntregistratie tot het eerste bewijs van ziekteprogressie
elk bezoek tot 48 maanden
tijd tot terugval van het syndroom
Tijdsspanne: elk bezoek tot 48 maanden
gedefinieerd als de tijd die verstrijkt vanaf de beste beheersing van het syndroom binnen de eerste maand tot terugval van het syndroom, gedefinieerd als: 1) terugkeer van Cushing-symptomen; 2) meer dan 50% van de laagste cortisolspiegels verhogen
elk bezoek tot 48 maanden
algemeen overleven
Tijdsspanne: elk bezoek tot 48 maanden
gedefinieerd als maanden vanaf de eerste dag van medicijntoediening tot het einde van de follow-up of het overlijden van de patiënt
elk bezoek tot 48 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia

Medewerkers

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Niguarda Hospital
San Luigi Gonzaga Hospital
San Camillo Hospital, Rome

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Salvatore Grisanti, MD, PhD, ASST Spedali Civili di Brescia

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

18 april 2017

Primaire voltooiing (Verwacht)

18 april 2020

Studie voltooiing (Verwacht)

18 april 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

26 april 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 mei 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

9 mei 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 mei 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 mei 2017

Laatst geverifieerd

1 mei 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • ASSTBS-ONCO-ABACUS-16
  • 2016-000945-29 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

Nee

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Cushing-syndroom

Klinische onderzoeken op Abirateronacetaat

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Uzbekistan

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren