Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Aktivität von Abirateronacetat bei der Behandlung des Cushing-Syndroms bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom (ABACUS)

9. Mai 2017 aktualisiert von: Salvatore Grisanti, Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia

Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist eine extrem seltene Erkrankung. Etwa 50 % der ACC bei Erwachsenen funktionieren, was zu hormonellen und metabolischen Syndromen führt. Cortisol-Hypersekretion (Cushing-Syndrom) ist die häufigste endokrine Störung bei der Präsentation. Darüber hinaus ist Hyperkortisolismus einer der Faktoren, die das Outcome von Patienten mit metastasiertem ACC negativ beeinflussen.

Abirateronacetat (AA) ist ein Prodrug von Abirateron, einem irreversiblen Inhibitor der 17α-Hydroxylase/C17, 20-Lyase (Cytochrom P450c17 [CYP17]). Die Hemmung von CYP17A1 blockiert die Androgen- und Cortisolsynthese. AA hat ein pharmakodynamisches Potenzial zur Verringerung des Cortisolüberschusses und wurde noch nie zuvor beim Cushing-Syndrom getestet.

Daher entschieden wir uns, die Aktivität von Abirateronacetat bei der Behandlung des Cushing-Syndroms bei Patienten mit Nebennierenrindenkarzinom zu untersuchen. Die Studie ist eine nicht randomisierte Open-Label-Studie der Phase II mit zwei verschiedenen experimentellen Subkohorten:

Kohorte 1: Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ACC mit unkontrolliertem Cushing-Syndrom trotz Mitotane +/- Chemotherapie werden mit einem Einzelwirkstoff AA behandelt. In dieser Kohorte werden Mitotane und Chemotherapie unterbrochen und AA wird bis zum Fortschreiten und/oder solange das Cushing-Syndrom angemessen kontrolliert wird (dh bis zum Fortschreiten des Cushing-Syndroms) fortgesetzt.

Kohorte 2: Mitotan-naive Patienten mit neu diagnostizierter ACC im Zusammenhang mit dem Cushing-Syndrom, die einer chirurgischen Resektion mit radikaler Absicht nicht zugänglich sind, werden 4 Wochen lang mit AA-Einzelwirkstoff behandelt, gefolgt von AA + Mitotan +/- Erstlinien-Chemotherapie. In dieser Kohorte wird AA in Verbindung mit Mitotane für 3 Monate verabreicht. Wenn der primäre Endpunkt vor 1 Monat (d. h. 2 oder 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abiraterone) erreicht wird, kann die Chemotherapie mit Mitotane +/- nach Entscheidung des Arztes begonnen werden.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hintergrund:

ACC ist eine extrem seltene Erkrankung. Bei etwa 30 % der Patienten wird eine lokal/fortgeschrittene Metastasierung diagnostiziert, und bei etwa 50–80 % der Patienten, die sich einer radikalen Resektion unterziehen, ist ein Rezidiv, oft mit Fernmetastasen, vorprogrammiert. Etwa 50 % der ACC bei Erwachsenen funktionieren, was zu hormonellen und metabolischen Syndromen führt. Cortisol-Hypersekretion (Cushing-Syndrom) ist die häufigste endokrine Störung bei der Präsentation. Die Kontrolle des Syndroms wird hauptsächlich durch eine Mitotantherapie erreicht, jedoch benötigt dieses Medikament mehrere Wochen bis Monate, um einen therapeutischen Bereich von Serumkonzentrationen zu erreichen. Hypercortisolismus ist einer der Faktoren, die das Outcome von Patienten mit metastasiertem ACC negativ beeinflussen.

Abirateronacetat (AA) ist ein Prodrug von Abirateron, einem irreversiblen Inhibitor von 17α-Hydroxylase/C17, 20-Lyase (Cytochrom P450c17 [CYP17]), die Schlüsselenzyme sind, die für die Testosteronsynthese erforderlich sind. Diese Enzyme kommen in den Hoden, Nebennieren und Prostatatumoren vor. Die Hemmung von CYP17A1 blockiert die Androgen- und Cortisolsynthese. Abirateron hat gezeigt, dass es in der Lage ist, die Produktion von Dehydroepiandrosteron (DHEA), Androstendion und Testosteron sowohl in der Nebenniere als auch in den Hoden zu unterdrücken und die adrenale Cortisolproduktion zu reduzieren. Aus diesen Gründen ist Abirateron für die klinische Anwendung bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) zugelassen. Die maximale Hemmung von CYP17A1 wird innerhalb von 28 Tagen nach kontinuierlicher Gabe erreicht.

Begründung:

  • Eine schnelle Kontrolle des Cushing-Syndroms ist bei Patienten mit ACC wichtig.
  • AA hat ein pharmakodynamisches Potenzial zur Verringerung des Cortisolüberschusses und wurde noch nie zuvor beim Cushing-Syndrom getestet.

Statistische Überlegungen:

Der Stichprobenumfang in Kohorte 1 nach einem Intent To Treat (ITT)-Verfahren wird unter folgenden Gesichtspunkten berechnet:

H0: Aktuelle Therapien können die UFC bei 40 % der Patienten innerhalb eines Therapiemonats normalisieren; H1: Abirateron kann die UFC bei mindestens 70 % der Patienten innerhalb eines Behandlungsmonats normalisieren.

Daher basiert die Berechnung der Stichprobengröße auf dem Vergleich zwischen dem mit traditionellen Therapien beobachteten Ansprechen (R0 = 0,4) und dem mit dem experimentellen Medikament erwarteten Ansprechen (R1 = 0,7). Bei einem zweiseitigen Chi-Quadrat-Test sollten zwanzig aufeinanderfolgende Patienten aufgenommen werden, um eine absolute Differenz von 30 % mit einem Alpha-Fehler von 5 % und einer Trennschärfe von 80 % zu erkennen.

In Anbetracht des explorativen Zwecks der Teilstudie Kohorte 2 wurde keine Stichprobengröße festgelegt und es werden insgesamt 10 Patienten aufgenommen.

Verabreichung von Abirateron und Dosisanpassungen:

Abirateronacetat wird per os in der Standarddosis von vier 250-mg-Kapseln (1000-mg-Gesamtdosis) täglich auf nüchternen Magen in 28-tägigen Zyklen verabreicht.

Im Falle eines unerwünschten Ereignisses (AE), bei dem nach Einschätzung des Prüfarztes eine Dosisreduktion erforderlich ist, ist eine Dosisreduktion um 1 auf 500 mg Abirateron (4→2 Tabletten) zulässig. Jede Rückkehr zur Protokolldosis (4 Tabletten) nach einer Dosisreduktion muss der Dokumentation der Auflösung des unerwünschten Ereignisses folgen.

Sicherheit und Management von AE:

Der Bewertungszeitraum für die Sicherheit beginnt mit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und endet mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder der Genesung von allen akuten Toxizitäten im Zusammenhang mit der Verabreichung des Studienmedikaments. Unerwünschte Ereignisse, einschließlich Labor-UEs, werden gemäß NCI-CTCAE, Version 4.0, eingestuft und zusammengefasst. Die Studie umfasst Sicherheitsbewertungen gemäß den im Zeit- und Ereignisplan angegebenen Zeitpunkten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

10

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
    • BS
      • Brescia, BS, Italien, 25123
        • U.O Oncologia medica

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Histologisch bestätigte Diagnose von ACC
  • CT- oder MRT-Beweis eines metastasierten oder lokal fortgeschrittenen ACC (ENSAT-Stadium III-IV), das für eine radikale Operation ungeeignet ist
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Bestätigte Diagnose des Cushing-Syndroms validiert durch:
  • zwei 24-Stunden-Urinsammlungen für UFC mit mindestens dem 1,5-fachen des oberen Normalwertes innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme;
  • Serum-ACTH-Spiegel niedriger als der normale Bereich;
  • ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
  • Wirksame Verhütung
  • Die Patienten müssen eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung abgeben, um in die Studie aufgenommen zu werden

Ausschlusskriterien:

  • Lebenserwartung weniger als 3 Monate
  • Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronische oder anhaltende aktive Hepatitis oder AST/ALT > 2 x ULN, Bilirubin > 2 x ULN
  • Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, schwere Arrhythmie oder klinisch signifikante Beeinträchtigung der Herzfunktion
  • Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb eines Monats vor Eintritt in die Studie
  • Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min).
  • Leukozyten <3 x 109/l; Hb < 13 g/dl für Männer und < 12 g/dl für Frauen; Blutplättchen < 100 x 109 /L
  • Jede andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes ein zusätzliches Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienmedikamenten darstellen würde oder die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten belasten würde ungeeignet für den Einstieg in diese Studie.
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
  • Anamnese eines kürzlich aufgetretenen oder aktiven früheren Malignoms, mit Ausnahme von geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, geheiltem In-situ-Zervixkarzinom oder anderen behandelten Malignomen ohne Anzeichen einer Krankheit für mindestens drei Jahre)
  • Akute oder chronische unkontrollierte Infektionen
  • Non-Compliance des Patienten

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kohorte 1

Patienten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ACC mit unkontrolliertem Cushing-Syndrom trotz Mitotane +/- Chemotherapie.

Behandlung mit Abirateronacetat (AA) als Einzelwirkstoff bis zur Progression
Arzneimittel: Abirateronacetat

Kohorte 1:

Patienten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ACC mit unkontrolliertem Cushing-Syndrom trotz Mitotane +/- Chemotherapie werden mit einem AA-Einzelwirkstoff behandelt. Mitotane und Chemotherapie werden unterbrochen und AA wird bis zum Fortschreiten und/oder bis zum Fortschreiten des Cushing-Syndroms fortgesetzt.

Kohorte 2:

Mitotan-naive Patienten mit neu diagnostizierter ACC im Zusammenhang mit dem Cushing-Syndrom, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind, werden 4 Wochen lang mit AA behandelt, gefolgt von AA + Mitotan +/- Erstlinien-Chemotherapie. AA in Verbindung mit Mitotane wird für 3 Monate verabreicht. Wenn der primäre Endpunkt vor 1 Monat (d. h. 2 oder 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abiraterone) erreicht wird, kann die Chemotherapie mit Mitotane +/- nach Entscheidung des Arztes begonnen werden.

Andere Namen:
  • Zytiga
Experimental: Kohorte 2

Mitotan-naive Patienten mit neu diagnostizierter ACC im Zusammenhang mit dem Cushing-Syndrom, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind.

Behandlung mit Abirateronacetat (AA) als Einzelwirkstoff für 4 Wochen, gefolgt von AA + Mitotane +/- Erstlinien-Chemotherapie. AA in Verbindung mit Mitotane wird für 3 Monate verabreicht. Wenn der primäre Endpunkt vor 1 Monat erreicht wird, kann nach Entscheidung des Arztes mit der Mitotane +/- Chemotherapie begonnen werden.
Arzneimittel: Abirateronacetat

Kohorte 1:

Patienten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem ACC mit unkontrolliertem Cushing-Syndrom trotz Mitotane +/- Chemotherapie werden mit einem AA-Einzelwirkstoff behandelt. Mitotane und Chemotherapie werden unterbrochen und AA wird bis zum Fortschreiten und/oder bis zum Fortschreiten des Cushing-Syndroms fortgesetzt.

Kohorte 2:

Mitotan-naive Patienten mit neu diagnostizierter ACC im Zusammenhang mit dem Cushing-Syndrom, die einer chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind, werden 4 Wochen lang mit AA behandelt, gefolgt von AA + Mitotan +/- Erstlinien-Chemotherapie. AA in Verbindung mit Mitotane wird für 3 Monate verabreicht. Wenn der primäre Endpunkt vor 1 Monat (d. h. 2 oder 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abiraterone) erreicht wird, kann die Chemotherapie mit Mitotane +/- nach Entscheidung des Arztes begonnen werden.

Andere Namen:
  • Zytiga

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bewertung der Aktivität von AA beim Erreichen einer Normalisierung der 24-Stunden-Ausscheidung von freiem Cortisol (UFC) im Urin relativ zum Ausgangswert innerhalb von 1 Monat nach Behandlungsbeginn
Zeitfenster: 1 Monat
Labortests
1 Monat

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
um die Aktivität von AA beim Erreichen einer 50%igen Reduktion der 24-Stunden-UFC-Ausscheidung innerhalb von 1 Monat der Behandlung zu beurteilen
Zeitfenster: 1 Monat
Labortests
1 Monat
Zeit bis zur Reduzierung der UFC (im Vergleich zu Screening-Werten)
Zeitfenster: Wöchentlich ab Behandlungsbeginn im ersten Monat; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten.
Labortests (24-h-UFC-Ausscheidung)
Wöchentlich ab Behandlungsbeginn im ersten Monat; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten.
Wirkung von AA auf die Spiegel von Serumcortisol, UFC, Speichelcortisol, ACTH, Aldosteron, PRA, DHEA-S, Gesamttestosteron und Steroidvorläufern
Zeitfenster: Monatlich ab dem Datum des Behandlungsbeginns für die ersten 3 Monate; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten
Labortests
Monatlich ab dem Datum des Behandlungsbeginns für die ersten 3 Monate; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten
Verbesserung der mit Hyperkortisolismus verbundenen klinischen Symptome
Zeitfenster: bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Multiparameter-Scoring basierend auf klinischen Anzeichen/Symptomen und biochemischen Veränderungen im Zusammenhang mit Hyperkortisolismus
bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Verbesserung der Lebensqualität
Zeitfenster: bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Auswertung des validierten Fragebogens (FACT-G)
bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Einnahme von AA
Zeitfenster: Wöchentlich ab Behandlungsbeginn im ersten Monat; einmal im Monat für die ersten 3 Monate; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten
Bewertung des Auftretens von Nebenwirkungen mit dem Studienmedikament unter Verwendung der National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTCAE)
Wöchentlich ab Behandlungsbeginn im ersten Monat; einmal im Monat für die ersten 3 Monate; danach alle 2 Monate bis zu 48 Monaten
Therapieansprechen (nach RECIST-Kriterien)
Zeitfenster: alle 3 Monate oder früher nach Entscheidung des Arztes, bis zu 48 Monate
CT-Ganzkörper- oder MRT-Scan oder FDG-PET
alle 3 Monate oder früher nach Entscheidung des Arztes, bis zu 48 Monate
progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
definiert als die Zeit, die von der Patientenregistrierung bis zum ersten Anzeichen einer Krankheitsprogression vergeht
bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Zeit bis zum Rückfall des Syndroms
Zeitfenster: bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
definiert als die Zeit, die von der besten Syndromkontrolle innerhalb des ersten Monats bis zum Rückfall des Syndroms vergeht, definiert als: 1) Wiederauftreten der Cushing-Symptome; 2) mehr als 50 % des Nadir-Cortisolspiegels erhöhen
bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
Gesamtüberleben
Zeitfenster: bei jedem Besuch bis zu 48 Monate
definiert als Monate vom ersten Tag der Arzneimittelverabreichung bis zum Ende der Nachsorge oder bis zum Tod des Patienten
bei jedem Besuch bis zu 48 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Azienda Socio Sanitaria Territoriale degli Spedali Civili di Brescia

Mitarbeiter

Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano
Niguarda Hospital
San Luigi Gonzaga Hospital
San Camillo Hospital, Rome

Ermittler

  • Hauptermittler: Salvatore Grisanti, MD, PhD, Asst Spedali Civili Di Brescia

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

18. April 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

18. April 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

18. April 2021

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. April 2017

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. Mai 2017

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

9. Mai 2017

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Mai 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Mai 2017

Zuletzt verifiziert

1. Mai 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ASSTBS-ONCO-ABACUS-16
  • 2016-000945-29 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Cushing-Syndrom

Klinische Studien zur Abirateronacetat

Suchen Sie nach ähnlichen Studien

Sponsoren und Mitarbeiter

Krankheiten

Drogeninterventionen

CROs by country

CROs in Djibouti

Bedingungen

Seltene Krankheiten

Drogeninterventionen

Nahrungsergänzungsmittel

Sponsor / Mitarbeiter

Standorte

Abonnieren