Abirateronacetats aktivitet i behandlingen af ​​Cushings syndrom hos patienter med binyrebarkcarcinom (ABACUS)

Baggrund:

ACC er en yderst sjælden sygdom. Omkring 30 % af patienterne er diagnosticeret med lokalt/avanceret metastatisk sygdom, og omkring 50-80 % af patienterne, der gennemgår radikal resektion, er bestemt til at få tilbagefald ofte med fjernmetastaser. Cirka 50 % af ACC hos voksne fungerer, hvilket fører til hormonelle og metaboliske syndromer. Cortisol hypersekretion (Cushings syndrom) er den mest almindelige endokrine forstyrrelse ved præsentationen. Kontrol af syndromet opnås hovedsageligt ved mitotanterapi, men dette lægemiddel kræver flere uger til måneder for at opnå et terapeutisk område af serumkoncentrationer. Hypercortisolisme er en af ​​de faktorer, der negativt påvirker resultatet af patienter med metastatisk ACC.

Abirateronacetat (AA) er et prodrug af abirateron, en irreversibel hæmmer af 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (cytokrom P450c17 [CYP17]), som er nøgleenzymer, der kræves til testosteronsyntese. Disse enzymer findes i testiklerne, binyrerne og prostatatumorer. Hæmningen af ​​CYP17A1 blokerer androgen- og cortisolsyntese. Abirateron har vist sig at være i stand til at undertrykke produktionen af ​​dehydroepiandrosteron (DHEA), androstenedion og testosteron i både binyrer og testikler og reducere binyrekortisolproduktion. Af disse grunde er Abiraterone registreret til klinisk brug ved kastrat-resistent prostatacancer (CRPC). Den maksimale hæmning af CYP17A1 opnås inden for 28 dage efter kontinuerlig dosering.

Begrundelse:

• En hurtig kontrol af Cushings syndrom er vigtig hos patienter med ACC.
• AA har et farmakodynamisk potentiale til at reducere kortisoloverskud, og det er aldrig blevet testet før i Cushings syndrom.

Statistiske overvejelser:

Prøvestørrelsen i kohorte 1 i henhold til en Intent To Treat-procedure (ITT) beregnes under følgende overvejelser:

H0: nuværende terapier kan normalisere UFC i 40% af patienterne i 1 måneds behandling; H1: Abiraterone kan normalisere UFC hos mindst 70 % af patienterne i løbet af 1 måneds behandling.

Derfor er prøvestørrelsesberegningen baseret på sammenligningen mellem det observerede respons med traditionelle behandlinger (R0 = 0,4) og det forventede respons med det eksperimentelle lægemiddel (R1 = 0,7). Med en tosidet Chi-square-test bør tyve på hinanden følgende patienter tilmeldes for at opdage en 30 % absolut forskel med en alfa-fejl på 5 % og en potens på 80 %.

I betragtning af det eksplorative formål med Cohort 2-underundersøgelsen er der ikke fastlagt nogen stikprøvestørrelse, og i alt 10 patienter vil blive indskrevet.

Abirateron administration og dosisændringer:

Abirateronacetat vil blive administreret per os i standarddosis på fire 250 mg kapsler (1000 mg total dosis) dagligt på tom mave i 28-dages cyklusser.

I tilfælde af en uønsket hændelse (AE), hvor en dosisreduktion ifølge investigator er påkrævet, tillades 1 dosisreduktion til 500 mg Abiraterone (4→2 tabletter). Enhver tilbagevenden til protokoldosisniveau (4 tabletter) efter dosisreduktion skal følge dokumentation for bivirkningsopløsning.

Sikkerhed og styring af AE'er:

Evalueringsperioden for sikkerhed starter fra underskrivelse af formularen til informeret samtykke til mindst 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet eller genopretning fra alle akutte toksiciteter forbundet med administration af forsøgslægemidlet. Uønskede hændelser inklusive laboratoriebivirkninger vil blive klassificeret og opsummeret i henhold til NCI-CTCAE, version 4.0. Undersøgelsen vil omfatte evalueringer af sikkerhed i henhold til de tidspunkter, der er angivet i Tids- og Begivenhedsskemaet.