Abirateronacetats aktivitet vid behandling av Cushings syndrom hos patienter med binjurebarkcarcinom (ABACUS)

Bakgrund:

ACC är en extremt sällsynt sjukdom. Cirka 30 % av patienterna diagnostiseras med lokalt/framskriden metastaserande sjukdom och cirka 50-80 % av patienterna som genomgår radikal resektion är avsedda att återfalla ofta med fjärrmetastaser. Ungefär 50 % av ACC hos vuxna fungerar, vilket leder till hormonella och metabola syndrom. Kortisol hypersekretion (Cushings syndrom) är den vanligaste endokrina störningen vid uppkomsten. Kontroll av syndromet erhålls huvudsakligen genom mitotanterapi, men detta läkemedel kräver flera veckor till månader för att uppnå ett terapeutiskt intervall av serumkoncentrationer. Hyperkortisolism är en av de faktorer som negativt påverkar resultatet hos patienter med metastaserande ACC.

Abirateronacetat (AA) är en prodrug av abirateron, en irreversibel hämmare av 17α-hydroxylas/C17, 20-lyas (cytokrom P450c17 [CYP17]), som är nyckelenzymer som krävs för testosteronsyntes. Dessa enzymer finns i testiklarna, binjurarna och prostatatumörer. Hämningen av CYP17A1 blockerar androgen- och kortisolsyntes. Abirateron har visat sig kunna undertrycka produktionen av dehydroepiandrosteron (DHEA), androstenedion och testosteron i både binjurar och testiklar och minska produktionen av binjurekortisol. Av dessa skäl är Abiraterone registrerat för klinisk användning vid kastratresistent prostatacancer (CRPC). Den maximala hämningen av CYP17A1 uppnås inom 28 dagar efter kontinuerlig dosering.

Logisk grund:

• En snabb kontroll av Cushings syndrom är viktig hos patienter med ACC.
• AA har en farmakodynamisk potential att minska kortisolöverskottet och det har aldrig tidigare testats vid Cushings syndrom.

Statistiska överväganden:

Urvalsstorleken i kohort 1 enligt en Intent To Treat-procedur (ITT) beräknas utifrån följande överväganden:

H0: nuvarande terapier kan normalisera UFC hos 40 % av patienterna under 1 månads behandling; H1: Abiraterone kan normalisera UFC hos minst 70 % av patienterna under 1 månads behandling.

Därför baseras provstorleksberäkningen på jämförelsen mellan svaret som observerats med traditionella terapier (R0 = 0,4) och svaret som förväntas med det experimentella läkemedlet (R1 = 0,7). Med ett tvåsidigt chi-kvadrattest bör tjugo på varandra följande patienter registreras för att upptäcka en 30 % absolut skillnad med ett alfafel på 5 % och en potens på 80 %.

Med tanke på det explorativa syftet med delstudien i kohort 2 har ingen provstorlek fastställts och totalt 10 patienter kommer att registreras.

Abirateron administrering och dosändringar:

Abirateronacetat kommer att administreras per os i standarddosen på fyra 250 mg kapslar (1000 mg total dos) dagligen på fastande mage i 28-dagarscykler.

I händelse av en biverkning (AE) där en dosreduktion enligt utredarens bedömning krävs, tillåts 1 dosreduktion till 500 mg Abiraterone (4→2 tabletter). Eventuell återgång till protokolldosnivå (4 tabletter) efter dosreduktion måste följa dokumentation av biverkningens upplösning.

Säkerhet och hantering av AE:

Utvärderingsperioden för säkerhet kommer att börja från undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet eller återhämtning från alla akuta toxiciteter i samband med administrering av studieläkemedlet. Biverkningar inklusive laboratoriebiverkningar kommer att graderas och sammanfattas enligt NCI-CTCAE, version 4.0. Studien kommer att inkludera utvärderingar av säkerheten enligt de tidpunkter som anges i tid- och händelseschemat.