進行ALK再構成（ALK+）NSCLCにおけるアレクチニブとコビメチニブの併用に関する第IB/II相試験

包含基準:

• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 年齢は18歳以上。
• Vysis® ALK を使用した、食品医薬品局 (FDA) 承認の蛍光 in-situ ハイブリダイゼーション (FISH) テストによって決定された、ALK 再構成を伴う転移性 NSCLC (ステージ IV、AJCC v7.0) の組織学的または細胞学的に確認された診断FISH プローブ、または Ventana® 免疫組織化学 (IHC) テストを分解します。 ローカル診断テストによる次世代シーケンシング (NGS) を使用した診断は登録に受け入れられますが、FISH または IHC で確認する必要があります。
• 拡大コホートの場合：患者はアレクチニブで疾患が進行している必要があります（一次治療としてアレクチニブを受けた患者を含む）。 アレクチニブで進行した後のその後の抗腫瘍療法（他のALK阻害剤または化学療法を含む）は許可されていません。 注：研究の用量設定部分の患者は、アレクチニブで進行した後、他の抗腫瘍療法を受けている可能性があります。
• -RECISTバージョン1.1で定義されている少なくとも1つの測定可能な病変。 以前に照射された病変は、放射線照射後に病変が明らかな進行を示さない限り、測定できません。
• -拡大段階で治療された患者の東部協同組合グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤2。 -研究の用量設定部分の参加者には、ECOG PS≤1が必要です。
• -12週間を超える平均余命
• 治療前、治療中の腫瘍、および進行生検（コア生検）にアクセスできる患者の意欲と疾患。 胸水からの細胞ブロックは、コア生検の代わりになる場合があります。
• 経口投与された薬を飲み込み、保持することができます。 吸収不良症候群や胃や小腸の大切除など、臨床的に重大な胃腸の異常がなく、薬の吸収を変える可能性があります。
• 用量設定段階の参加者には、チロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 療法の最後の投与と試験治療の最初の投与との間に少なくとも 5 半減期の最小ウォッシュアウト期間が必要です。 クリゾチニブを服用している患者の場合、7 日間のウォッシュアウトで十分です。 病気が再燃した場合は、スポンサーとの話し合いの後、より短いウォッシュアウト期間が考慮される場合があります。 最新の抗腫瘍療法がアレクチニブである場合、ウォッシュアウトは必要ありません。
• 患者は、治験責任医師が患者の安全上のリスクを構成しないと判断した有害事象（AE）を除き、治療毒性からグレード1以下または治療前レベルまで回復している必要があります。
• 患者は、化学療法を受けていないか、局所進行性または転移性疾患に対してプラチナベースの化学療法を受けている可能性があります。 治験責任医師の判断で患者の安全上のリスクを構成しないAEを除き、治療の急性効果はベースラインの重症度またはCTCAEグレード1以下に解決されている必要があります。 チェックポイント阻害剤による以前の治療を受けた患者は適格です。
• -研究治療の最初の投与の少なくとも28日前に、大手術または重大な外傷の影響からの回復

• 出産の可能性のあるすべての女性について、研究治療を開始する前に、ベースライン来院時に妊娠検査で陰性が得られなければなりません。 閉経後（12 か月以上の非治療誘発性無月経）または外科的に不妊（卵巣および/または子宮がない）ではない女性の場合：禁欲を続けるか、少なくとも 1 つの避妊方法を含む 2 つの適切な避妊方法を使用することに同意する。 -治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも90日間、失敗率が1年あたり1％未満。

  • 禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例としては、卵管結紮、男性不妊手術、ホルモン インプラント、確立された経口または注射によるホルモン避妊薬の適切な使用、特定の子宮内避妊器具などがあります。 あるいは、2 つの方法 (例えば、コンドームと子宮頸部キャップなどの 2 つのバリア方法) を組み合わせて、年間 1% 未満の失敗率を達成することもできます。 バリア法は、常に殺精子剤を使用して補完する必要があります。

• 男性の場合：治療期間中および治験薬の最終投与後少なくとも 90 日間は禁欲を続けるかバリア避妊法（コンドームなど）を使用することに同意し、この同じ期間中は精子提供を控えることに同意する

  • 妊娠中のパートナーがいる男性は、妊娠中は禁欲を続けるか、コンドームを使用することに同意する必要があります。
  • 禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
• 未治療で管理された無症候性の中枢神経系 (CNS) 病変を有する患者は、CNS がアレクチニブ単剤療法で進行性疾患の部位でない限り、この試験に参加できます。 中枢神経系がアレクチニブ単剤療法で進行性疾患の部位である場合、登録には中枢神経系病変の治療が必要です。
• 患者が非酵素誘導性抗てんかん薬 (非 EIAED) を服用している限り、発作予防の使用は許可されます。 患者が以前に EIAED を使用しており、これらが中止された場合、治療開始前に少なくとも 2 週間は中止されている必要があります。 患者が抗てんかん薬を必要とする場合は、レベチラセタム、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラメート、またはラコサミドなどの CYP3A4 非 EIAED を使用できます。
• -ステロイドを必要とする患者は、少なくとも1週間は安定または減少している必要があります登録前の週
• 無症候性軟髄膜疾患の患者は、この試験への参加資格があります。 ただし、アレクチニブで軟髄膜疾患が進行した患者は、資格を満たすために中枢神経系への放射線照射を受ける必要があります。

除外基準:

• -研究に参加する前の3週間以内に化学療法を受けた参加者、または3週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者。
• -アレクチニブでCNS病変の進行を経験し、病変に対処するための局所CNS療法（放射線、手術）を受けていない参加者。 反応の確認には、放射線照射終了後少なくとも 21 日後に得られた CNS 画像が必要です。
• -研究登録から7日以内の放射線療法（骨の痛みを和らげるための緩和を除く）。 -緩和放射線（≤10フラクション）は、研究に参加する少なくとも48時間前に完了している必要があります。 -定位的または小視野の脳照射は、研究に参加する少なくとも7日前に完了している必要があります。 -脳全体の放射線および軟膜髄膜転移に対する放射線は、研究登録の少なくとも2週間前に完了している必要があります。 放射線の急性影響は、ベースラインの重症度または CTCAE グレード 1 以下に解決されている必要があります。ただし、治験責任医師が患者の安全上のリスクを構成しないと判断した AE は除きます。

• -制御されていない腫瘍関連の痛みのある参加者。

  • 緩和放射線療法の影響を受けやすい症候性病変（例えば、骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。
  • さらに増殖すると機能障害や難治性の疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性の転移性病変 (例えば、現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移など) は、適切であれば、登録前に局所領域療法を検討する必要があります。
• -登録前にデノスマブを受けている患者で、研究中にビスフォスフォネートに切り替える意思がない、および/または切り替える資格がない。
• 妊娠中または授乳中の女性。
• -アレクチニブまたはその賦形剤に対する過敏症の病歴。 さらに、アレクチニブの 600 mg の 1 日 2 回 (BID) 用量に耐えられない被験者は、登録レベル未満のアレクチニブの用量が調査されていない限り、登録を許可されません (例: 用量レベル -1 および -2) であり、以前に調査対象の用量でアレクチニブ単剤療法に耐えたことがある。
• -以前に同種幹細胞または固形臓器移植を受けた参加者。
• -広範な、播種性、両側性、またはグレード3または4の間質性線維症または間質性肺疾患の存在の病歴 肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、間質性肺疾患、閉塞性細気管支炎または肺線維症を含む。 放射線肺臓炎の既往歴のある患者は除外されません。
• 血清アルブミン < 2.5 g/dL
• ヒト免疫不全ウイルス (HIV) の陽性検査または活動性結核の病歴
• -最初の研究治療の2週間前までの投与を含む、強力または中等度のCYP3A4阻害剤であることが知られている食品または薬物の現在の使用または予想される必要性（すなわち、強力なCYP3A4阻害剤：グレープフルーツジュースまたはグレープフルーツ/グレープフルーツ関連の柑橘類[例えば、セビリアオレンジ、ザボン]、ケトコナゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、インジナビル、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル ネファゾドン、ロピナビル、トロレアンドマイシン、ミベフラジル、およびコニバプタン; 、デラビルジン、フルコナゾール、ダルナビル、ジルチアゼム、アプレピタント、イマチニブ、トフィソパム、シプロフロキサシン、シメチジン)。 用量漸増部分の参加者には、強度に関係なく、試験の最初の 21 日間は CYP3A4 阻害剤を投与しないでください。
• -最初の研究治療の2週間前までの投与を含む、強力または中等度のCYP3A4誘導剤であることが知られている薬物の現在の使用または予想される必要性（すなわち、フェノバルビタール、リファンピン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファブチン、リファペンチン、クレビジピン、セントジョンズワート）。 用量漸増部分の参加者には、強度に関係なく、試験の最初の 21 日間は CYP3A4 インデューサーを投与しないでください。
• -現在の症候性うっ血性心不全または過去3か月の症候性うっ血性心不全の病歴、ニューヨーク心臓協会分類2-4として定義
• -左心室駆出率 < 50% または制度上の正常下限のいずれか低い方
• 症候性徐脈の現在の診断

• -次の検査結果によって定義される異常な血液および末端器官機能：

  • -好中球の絶対数 < 1500 細胞/uL (顆粒球コロニー刺激因子サポートは、サイクル 1、1 日目の前の 2 週間以内に使用しないでください)。
  • 血小板数 < 100,000/uL
  • ヘモグロビン < 9.0 g/dL (患者はこのしきい値を超えて輸血される場合があります)
  • INR および aPTT > 1.5 x ULN (正常の上限)
  • これは、抗凝固療法を受けていない患者にのみ適用されます。 治療的抗凝固療法を受けている患者は、安定した用量を使用する必要があります。
  • -血清クレアチニン> ULNの1.5倍、または腎臓病の食事療法の修正（MDRD）式を使用して計算された推定糸球体濾過率（eGFR）<45 mL / min / 1.73 m2
  • 血清リパーゼ > 1.5x ULN

• 以下を特徴とする肝疾患：

  • -アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ALTまたはAST）> 3x ULN（または肝転移が同時にある患者の場合は> 5x ULN） 2回の連続測定または
  • 血清ビリルビン > 1.5 x ULN。 -血清ビリルビンレベルが3 x ULNを超える既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。
  • 合成機能の障害、または凝固障害、肝性脳症、腹水、食道静脈瘤からの出血などの非代償性肝疾患のその他の状態
  • 急性ウイルス性または活動性自己免疫性、アルコール性、またはその他のタイプの急性肝炎

• -神経感覚網膜剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠。 RVOの次の危険因子のいずれかを現在持っていることが知られている場合、患者は研究への参加から除外されます。

  • 眼圧が21mmHg以上の緑内障
  • -グレード2以上の血清コレステロール（脂質低下薬でグレード1以下に制御された高コレステロールの病歴を持つ患者が適格です）
  • -グレード2以上の高トリグリセリド血症（脂質低下薬でグレード1以下に制御された高コレステロールの病歴を持つ患者が適格です）
  • -グレード2以上または症候性高血糖（空腹時）。 高血糖は、グレード 1 以下の投薬で是正できる場合があります。
  • -グレード2以上の制御されていない高血圧（降圧薬でグレード1以下に制御された高血圧の病歴を持つ患者が適格です）
• -サイクル1、1日目の前28日以内の診断以外の主要な外科的処置、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。
• -活動性悪性腫瘍の証拠（現在のNSCLC、非黒色腫皮膚がん、上皮内子宮頸がん、甲状腺乳頭がん、限局性/安定した腎腫瘤、上皮内乳管がん/上皮内小葉がん（DCIS / LCIS）以外） 、または限局性で治癒したと推定される前立腺がん）を過去3年以内に。
• -活動性の炎症性胃腸疾患または以前の胃切除またはラップバンド。
• 丸薬を飲み込めない、または飲みたがらない
• 他のチロシンキナーゼ阻害薬の併用
• -マイトジェン活性化キナーゼ経路（MAPK）阻害剤による前治療
• -コビメチニブ製剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症
• -その他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または治験薬の使用を妨げる疾患または状態の合理的な疑いを与える臨床検査所見、または結果の解釈に影響を与える可能性がある、または参加者を治療のリスクが高い状態にする可能性がある合併症。