Une étude de phase IB/II sur l'alectinib associé au cobimétinib dans le CPNPC ALK-réarrangé (ALK+) avancé

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Âge ≥ 18 ans.
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de NSCLC métastatique (stade IV, AJCC v7.0) qui porte un réarrangement ALK, tel que déterminé par le test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH) approuvé par la Food and Drug Administration (FDA), à l'aide de Vysis® ALK Séparez la sonde FISH ou le test d'immunohistochimie (IHC) Ventana®. Le diagnostic utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS) via un test de diagnostic local sera accepté pour l'inscription mais devra être confirmé par FISH ou IHC.
• Pour la cohorte d'expansion : les patients doivent avoir eu une progression de la maladie sous alectinib (y compris les patients ayant reçu de l'alectinib en traitement de première intention). Un traitement antinéoplasique ultérieur (y compris d'autres inhibiteurs de l'ALK ou une chimiothérapie) après une progression sous alectinib n'est pas autorisé. Remarque : les patients de la partie recherche de dose de l'étude peuvent avoir reçu un autre traitement antinéoplasique après progression sous alectinib.
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST version 1.1. Les lésions précédemment irradiées ne sont pas mesurables à moins que la lésion n'ait démontré une nette progression après la radiothérapie.
• Statut de performance Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 2 pour les patients traités en phase d'expansion. ECOG PS ≤ 1 est requis pour les participants à la partie recherche de dose de l'étude.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Volonté du patient et maladie accessible aux biopsies de pré-traitement, de tumeur en cours de traitement et de progression (biopsies au trocart). Un bloc cellulaire d'un épanchement pleural peut remplacer une biopsie au trocart.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale. Ne présente aucune anomalie gastro-intestinale cliniquement significative, telle qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant altérer l'absorption du médicament.
• Pour les participants à la phase de recherche de dose, une période minimale de sevrage d'au moins 5 demi-vies entre la dernière dose de traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) et la première dose du traitement à l'étude est requise. Pour les patients sous crizotinib, un sevrage de 7 jours est suffisant. Une période de sevrage plus courte peut être envisagée en cas de poussée de la maladie, après discussion avec le commanditaire. Aucun rinçage n'est nécessaire si le traitement antinéoplasique le plus récent est l'alectinib.
• Les patients doivent avoir récupéré des toxicités du traitement jusqu'à un grade ≤ 1 ou à leurs niveaux de prétraitement, à l'exception des événements indésirables (EI) qui, de l'avis de l'investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient.
• Les patients peuvent être naïfs de chimiothérapie ou avoir reçu une chimiothérapie à base de platine pour une maladie localement avancée ou métastatique. Les effets aigus du traitement doivent être résolus à la gravité initiale ou au grade CTCAE ≤ 1, sauf pour les EI qui, selon le jugement de l'investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec des inhibiteurs de point de contrôle sont éligibles.
• Récupération des effets de toute intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude

• Pour toutes les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être obtenu lors de la visite de référence avant de commencer le traitement à l'étude. Pour les femmes non ménopausées (≥ 12 mois d'aménorrhée non induite par le traitement) ou chirurgicalement stériles (absence d'ovaires et/ou d'utérus) : accord pour rester abstinent ou utiliser deux méthodes de contraception adéquates, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

  • L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux combinés oraux ou injectés et certains dispositifs intra-utérins. Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec de <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

• Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser une méthode de contraception barrière (par exemple, préservatif) pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude et accord pour s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période

  • Les hommes dont la partenaire est enceinte doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse.
  • L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Les patients présentant des lésions asymptomatiques du système nerveux central (SNC) non traitées et contrôlées sont autorisés dans cet essai tant que le SNC n'est pas un site de progression de la maladie sous alectinib en monothérapie. Si le SNC est un site de maladie évolutive sous alectinib en monothérapie, le traitement des lésions du SNC est requis pour l'inscription.
• L'utilisation de la prophylaxie des crises est autorisée tant que les patients prennent des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non-EIAED). Si les patients étaient auparavant sous EIAED et que ceux-ci ont été arrêtés, ils doivent avoir été arrêtés pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement. Si les patients ont besoin d'un médicament anti-épileptique, alors un CYP3A4 non-EIAED peut être utilisé tel que le lévétiracétam, l'acide valproïque, la gabapentine, le topiramate ou le lacosamide.
• Les patients nécessitant des stéroïdes doivent être à une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
• Les patients atteints de maladie leptoméningée asymptomatique sont éligibles pour participer à cet essai. Cependant, les patients qui ont eu une progression de la maladie leptoméningée sous alectinib devront subir une radiothérapie du SNC pour répondre à l'éligibilité.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont reçu une chimiothérapie dans les 3 semaines précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 3 semaines auparavant.
• Les participants qui ont connu une progression des lésions du SNC sous alectinib et qui n'ont pas reçu de traitements locaux du SNC (radiothérapie, chirurgie) pour traiter les lésions. Une imagerie du SNC obtenue au moins 21 jours après la fin de la radiothérapie est nécessaire pour confirmer la réponse.
• Radiothérapie (sauf palliatif pour soulager la douleur osseuse) dans les 7 jours suivant l'entrée à l'étude. La radiothérapie palliative (≤ 10 fractions) doit avoir été effectuée au moins 48 heures avant l'entrée à l'étude. L'irradiation cérébrale stéréotaxique ou à petit champ doit avoir été effectuée au moins 7 jours avant l'entrée à l'étude. La radiothérapie du cerveau entier et la radiothérapie pour les métastases leptoméningées doivent avoir été effectuées au moins 2 semaines avant l'entrée à l'étude. Les effets aigus des rayonnements doivent être résolus à la gravité de base ou au grade CTCAE ≤ 1, sauf pour les EI qui, de l'avis de l'investigateur, ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient.

• Participants souffrant de douleurs liées à la tumeur non contrôlées.

  • Les lésions symptomatiques se prêtant à la radiothérapie palliative (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) doivent être traitées avant l'inscription.
  • Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par exemple, des métastases épidurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.
• Patients recevant du dénosumab avant l'inscription qui ne souhaitent pas et/ou ne sont pas éligibles pour passer à un bisphosphonate pendant l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'alectinib ou à l'un de ses excipients. De plus, les sujets incapables de tolérer la dose de 600 mg deux fois par jour (BID) d'alectinib ne seront pas autorisés à s'inscrire à moins que des doses d'alectinib inférieures au niveau d'entrée ne soient étudiées (par ex. niveau de dose -1 et -2) et qu'ils ont précédemment toléré l'alectinib en monothérapie à la dose étudiée.
• Participants ayant déjà reçu une greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Antécédents de fibrose interstitielle étendue, disséminée, bilatérale ou présence de fibrose interstitielle ou de maladie pulmonaire interstitielle de grade 3 ou 4, y compris pneumonite, pneumonite d'hypersensibilité, pneumonie interstitielle, maladie pulmonaire interstitielle, bronchiolite oblitérante ou fibrose pulmonaire. Les patients ayant des antécédents de pneumonite radique antérieure ne sont pas exclus.
• Albumine sérique < 2,5 g/dL
• Test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou antécédents de tuberculose active
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'aliments ou de médicaments qui sont connus comme des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4, y compris leur administration dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude (c'est-à-dire, des inhibiteurs puissants du CYP3A4 : jus de pamplemousse ou agrumes liés au pamplemousse/pamplemousse [par exemple, Séville oranges, pomelos], kétoconazole, miconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycine, télithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprénavir, fosamprénavir, néfazodone, lopinavir, troléandomycine, mibéfradil et conivaptan ; inhibiteurs modérés du CYP3A4 : érythromycine, vérapamil , delavirdine, fluconazole, darunavir, diltiazem, aprépitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacine, cimétidine). Pour les participants à la portion d'escalade de dose, aucun inhibiteur du CYP3A4 ne doit être administré pendant les 21 premiers jours de l'étude, quelle que soit sa force.
• Utilisation actuelle ou besoin anticipé de médicaments qui sont des inducteurs puissants ou modérés connus du CYP3A4, y compris leur administration dans les 2 semaines précédant le premier traitement à l'étude (c.-à-d., phénobarbital, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine, rifapentine, clévidipine, millepertuis). Pour les participants à la portion d'escalade de dose, aucun inducteur du CYP3A4 ne doit être administré pendant les 21 premiers jours de l'étude, quelle que soit sa force.
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique actuelle ou antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique au cours des 3 mois précédents, définie comme la classification 2-4 de la New York Heart Association
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou limite inférieure institutionnelle de la normale, selon la valeur la plus basse
• Diagnostic actuel de bradycardie symptomatique

• Fonction hématologique et organique anormale, définie par les résultats de laboratoire suivants :

  • Nombre absolu de neutrophiles < 1 500 cellules/uL (le facteur de stimulation des colonies de granulocytes ne doit pas être utilisé dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1).
  • Numération plaquettaire < 100 000/uL
  • Hémoglobine < 9,0 g/dL (les patients peuvent être transfusés au-dessus de ce seuil)
  • INR et aPTT > 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale)
  • Ceci s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique. Les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
  • Créatinine sérique > 1,5 x la LSN ou taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) calculé à l'aide de l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) de < 45 mL/min/1,73 m2
  • Lipase sérique > 1,5x LSN

• Maladie du foie caractérisée par :

  • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase (ALT ou AST) > 3x LSN (ou > 5x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes) confirmées par deux mesures consécutives OU
  • Bilirubine sérique > 1,5 x LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique> 3 x LSN peuvent être inscrits.
  • Altération de la fonction synthétique ou autres conditions de maladie hépatique décompensée, telles que coagulopathie, encéphalopathie hépatique, ascite et saignement de varices œsophagiennes
  • Hépatite aiguë virale ou auto-immune active, alcoolique ou d'autres types d'hépatite aiguë

• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, de choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire. Les patients seront exclus de la participation à l'étude s'ils sont actuellement connus pour avoir l'un des facteurs de risque suivants d'OVR :

  • Glaucome avec pression intraoculaire ≥ 21 mmHg
  • Cholestérol sérique de grade ≥ 2 (les patients ayant des antécédents d'hypercholestérolémie contrôlés par des médicaments hypolipidémiants jusqu'au grade ≤ 1 sont éligibles)
  • Hypertriglycéridémie de grade ≥ 2 (les patients ayant des antécédents d'hypercholestérolémie contrôlés par des médicaments hypolipidémiants jusqu'au grade ≤ 1 sont éligibles)
  • Hyperglycémie de grade ≥ 2 ou symptomatique (à jeun). L'hyperglycémie peut être corrigée avec des médicaments jusqu'au grade ≤ 1.
  • Hypertension non contrôlée de grade ≥ 2 (les patients ayant des antécédents d'hypertension contrôlée par des antihypertenseurs de grade ≤ 1 sont éligibles)
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant le cycle 1, le jour 1 ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Preuve de malignité active (autre qu'un CBNPC actuel, cancer de la peau autre que le mélanome, cancer du col de l'utérus in situ, cancer papillaire de la thyroïde, masses rénales localisées/stables, carcinome canalaire in situ/carcinome lobulaire in situ (CCIS/LCIS) du sein , ou cancer de la prostate localisé et présumé guéri) au cours des 3 dernières années.
• Maladie gastro-intestinale inflammatoire active ou antécédent de résection gastrique ou d'anneau abdominal.
• Incapacité ou refus d'avaler des pilules
• Utilisation concomitante d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de la voie des kinases activées par les mitogènes (MAPK)
• Allergie ou hypersensibilité aux composants de la formulation du cobimétinib
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui empêcherait l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats ou rendre le participant à haut risque de traitement complications.