Un estudio de fase IB/II de alectinib combinado con cobimetinib en NSCLC avanzado con reordenamiento de ALK (ALK+)

Criterios de inclusión:

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥ 18 años.
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC metastásico (etapa IV, AJCC v7.0) que presenta un reordenamiento de ALK, según lo determinado por la prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), utilizando Vysis® ALK Rompa la sonda FISH o la prueba de inmunohistoquímica (IHC) de Ventana®. El diagnóstico mediante secuenciación de próxima generación (NGS) a través de una prueba de diagnóstico local se aceptará para la inscripción, pero deberá confirmarse con FISH o IHC.
• Para la cohorte de expansión: los pacientes deben haber tenido progresión de la enfermedad con alectinib (incluidos los pacientes que recibieron alectinib como tratamiento de primera línea). No se permite la terapia antineoplásica posterior (incluidos otros inhibidores de ALK o quimioterapia) después de la progresión con alectinib. Nota: los pacientes en la parte del estudio de búsqueda de dosis pueden haber recibido otra terapia antineoplásica después de la progresión con alectinib.
• Al menos una lesión medible según la definición de RECIST versión 1.1. Las lesiones previamente irradiadas no son medibles a menos que la lesión haya demostrado una clara progresión después de la radiación.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2 para pacientes tratados en la fase de expansión. Se requiere ECOG PS ≤ 1 para los participantes en la parte del estudio de búsqueda de dosis.
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Disposición del paciente y acceso a la enfermedad para el pretratamiento, el tumor durante el tratamiento y las biopsias de progresión (biopsias centrales). Un bloque de células de un derrame pleural puede sustituirse por una biopsia central.
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral. No tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas, como síndrome de malabsorción o resección mayor del estómago o del intestino delgado que puedan alterar la absorción del medicamento.
• Para los participantes en la fase de búsqueda de dosis, se requiere un período de lavado mínimo de al menos 5 vidas medias entre la última dosis de terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los pacientes que toman crizotinib, un lavado de 7 días es suficiente. Se puede considerar un período de lavado más corto en caso de un brote de la enfermedad, después de discutirlo con el Patrocinador. No se requiere lavado si la terapia antineoplásica más reciente es alectinib.
• Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades del tratamiento a ≤ Grado 1 o a sus niveles previos al tratamiento, excepto por eventos adversos (EA) que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el paciente.
• Los pacientes pueden no haber recibido quimioterapia o haber recibido quimioterapia basada en platino para enfermedad metastásica o localmente avanzada. Los efectos agudos de la terapia deben haberse resuelto a la gravedad inicial o al grado CTCAE ≤1, excepto los AA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el paciente. Los pacientes que han recibido tratamiento previo con inhibidores de puntos de control son elegibles.
• Recuperación de los efectos de cualquier cirugía mayor o lesión traumática significativa al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

• Para todas las mujeres en edad fértil, se debe obtener una prueba de embarazo negativa en la visita inicial antes de comenzar el tratamiento del estudio. Para mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o estériles quirúrgicamente (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo de permanecer abstinente o usar dos métodos anticonceptivos adecuados, incluido al menos un método con una tasa de fracaso de < 1% por año, durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

  • La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente o usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condón) durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio y acuerdo de abstenerse de donar esperma durante este mismo período

  • Los hombres con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo.
  • La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Los pacientes con lesiones asintomáticas del sistema nervioso central (SNC) no tratadas y controladas pueden participar en este ensayo siempre que el SNC no sea un sitio de enfermedad progresiva en monoterapia con alectinib. Si el SNC es un sitio de enfermedad progresiva en monoterapia con alectinib, se requiere el tratamiento de las lesiones del SNC para la inscripción.
• El uso de profilaxis de convulsiones está permitido siempre que los pacientes estén tomando medicamentos antiepilépticos no inductores de enzimas (no EIAED). Si los pacientes estaban previamente en EIAED y estos han sido descontinuados, deben haber sido descontinuados durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento. Si los pacientes requieren un medicamento antiepiléptico, se puede usar un CYP3A4 no EIAED, como levetiracetam, ácido valproico, gabapentina, topiramato o lacosamida.
• Los pacientes que requieren esteroides deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes de la inscripción
• Los pacientes con enfermedad leptomeníngea asintomática son elegibles para participar en este ensayo. Sin embargo, los pacientes que tuvieron progresión de la enfermedad leptomeníngea con alectinib deberán someterse a radiación del SNC para cumplir con la elegibilidad.

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes.
• Participantes que experimentaron progresión de las lesiones del SNC con alectinib que no recibieron terapias locales del SNC (radiación, cirugía) para tratar las lesiones. Se requieren imágenes del SNC obtenidas al menos 21 días después de completar la radiación para confirmar la respuesta.
• Radioterapia (excepto paliativos para aliviar el dolor óseo) dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio. La radiación paliativa (≤ 10 fracciones) debe haberse completado al menos 48 horas antes del ingreso al estudio. La irradiación cerebral estereotáctica o de campo pequeño debe haberse completado al menos 7 días antes del ingreso al estudio. La radiación de todo el cerebro y la radiación para la metástasis leptomeníngea deben haberse completado al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los efectos agudos de la radiación deben haberse resuelto a la gravedad inicial o al grado CTCAE ≤1, excepto los AA que, a juicio del investigador, no constituyen un riesgo de seguridad para el paciente.

• Participantes con dolor relacionado con el tumor no controlado.

  • Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción.
  • Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidurales que actualmente no están asociadas con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para la terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
• Pacientes que están recibiendo denosumab antes de la inscripción que no están dispuestos o no son elegibles para cambiar a un bisfosfonato durante el estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Antecedentes de hipersensibilidad al alectinib o a alguno de sus excipientes. Además, los sujetos que no puedan tolerar la dosis de alectinib de 600 mg dos veces al día (BID) no podrán inscribirse a menos que se estén investigando dosis de alectinib por debajo del nivel de entrada (p. nivel de dosis -1 y -2) y han tolerado previamente la monoterapia con alectinib a la dosis que se está investigando.
• Participantes con trasplante alogénico previo de células madre o de órganos sólidos.
• Antecedentes de fibrosis intersticial extensa, diseminada, bilateral o presencia de Grado 3 o 4 o enfermedad pulmonar intersticial que incluye neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante o fibrosis pulmonar. No se excluyen los pacientes con antecedentes de neumonitis por radiación previa.
• Albúmina sérica < 2,5 g/dL
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o antecedentes de tuberculosis activa
• Uso actual o necesidad anticipada de alimentos o medicamentos que son inhibidores potentes o moderados conocidos de CYP3A4, incluida su administración dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio (es decir, inhibidores potentes de CYP3A4: jugo de toronja o toronja/frutos cítricos relacionados con la toronja [p. ej., Sevilla naranjas, pomelos], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil y conivaptán; inhibidores moderados de CYP3A4: eritromicina, verapamilo, atazanavir , delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacino, cimetidina). Para los participantes en la porción de aumento de dosis, no se deben administrar inhibidores de CYP3A4 durante los primeros 21 días del estudio, independientemente de la potencia.
• Uso actual o necesidad anticipada de medicamentos que son inductores potentes o moderados de CYP3A4, incluida su administración dentro de las 2 semanas anteriores al primer tratamiento del estudio (es decir, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, hierba de San Juan). Para los participantes en la porción de aumento de dosis, no se deben administrar inductores de CYP3A4 durante los primeros 21 días del estudio, independientemente de la potencia.
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en los 3 meses anteriores, definida como Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York 2-4
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o límite institucional inferior de la normalidad, el que sea menor
• Diagnóstico actual de bradicardia sintomática

• Función hematológica y de órgano terminal anormal, definida por los siguientes resultados de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos < 1500 células/uL (el apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos no debe usarse dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1).
  • Recuento de plaquetas < 100.000/uL
  • Hemoglobina < 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusiones por encima de este umbral)
  • INR y aPTT > 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad)
  • Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
  • Creatinina sérica > 1,5 veces el ULN o una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada mediante la ecuación de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) de < 45 ml/min/1,73 m2
  • Lipasa sérica > 1,5x LSN

• Enfermedad hepática caracterizada por:

  • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (ALT o AST) > 3x ULN (o > 5x ULN para pacientes con metástasis hepática concurrente) confirmadas en dos mediciones consecutivas O
  • Bilirrubina sérica > 1,5 x LSN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica > 3 x LSN.
  • Deterioro de la función sintética u otras condiciones de enfermedad hepática descompensada, como coagulopatía, encefalopatía hepática, ascitis y sangrado por várices esofágicas
  • Hepatitis aguda viral o autoinmune activa, alcohólica u otros tipos de hepatitis aguda

• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial, coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana (OVR) o degeneración macular neovascular. Los pacientes serán excluidos de la participación en el estudio si actualmente se sabe que tienen alguno de los siguientes factores de riesgo de OVR:

  • Glaucoma con presión intraocular ≥ 21 mmHg
  • Colesterol sérico de grado ≥ 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de colesterol elevado controlado con medicación hipolipemiante de grado ≤ 1)
  • Hipertrigliceridemia de grado ≥ 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de colesterol elevado controlado con medicamentos hipolipemiantes de grado ≤ 1)
  • Grado ≥ 2 o hiperglucemia sintomática (en ayunas). La hiperglucemia se puede corregir con medicamentos de Grado ≤ 1.
  • Hipertensión no controlada de grado ≥ 2 (son elegibles los pacientes con antecedentes de hipertensión controlada con medicación antihipertensiva de grado ≤ 1)
• Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Evidencia de malignidad activa (que no sea NSCLC actual, cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de tiroides papilar, masas renales localizadas/estables, carcinoma ductal in situ/carcinoma lobulillar in situ (DCIS/LCIS) de la mama , o cáncer de próstata localizado y presuntamente curado) en los últimos 3 años.
• Enfermedad inflamatoria gastrointestinal activa o resección gástrica previa o banda gástrica.
• Incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas
• Uso concurrente de otros inhibidores de la tirosina cinasa
• Tratamiento previo con un inhibidor de la vía de la cinasa activada por mitógeno (MAPK)
• Alergia o hipersensibilidad a los componentes de la formulación de cobimetinib
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que imposibilite el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el participante corra un alto riesgo del tratamiento complicaciones