En fas IB/II-studie av Alectinib kombinerat med Cobimetinib vid avancerad ALK-omarrangerad (ALK+) NSCLC

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Ålder ≥ 18 år.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av metastaserande NSCLC (Steg IV, AJCC v7.0) som bär en ALK-omläggning, som fastställts av Food and Drug Administration (FDA)-godkända fluorescens in-situ hybridiseringstest (FISH) med Vysis® ALK Bryt isär FISH Probe eller Ventana® immunhistokemi (IHC) test. Diagnos med hjälp av nästa generations sekvensering (NGS) via ett lokalt diagnostiskt test kommer att accepteras för registrering men kommer att behöva bekräftas med antingen FISH eller IHC.
• För expansionskohorten: Patienterna måste ha haft sjukdomsprogression på alektinib (inklusive patienter som fått alektinib som förstahandsbehandling). Efterföljande antineoplastisk behandling (inklusive andra ALK-hämmare eller kemoterapi) efter progression av alektinib är inte tillåten. Obs: patienter i den dosfinnande delen av studien kan ha fått annan antineoplastisk behandling efter progression av alektinib.
• Minst en mätbar lesion enligt definitionen i RECIST version 1.1. Tidigare bestrålade lesioner är inte mätbara om inte lesionen har visat tydlig progression efter strålning.
• Eastern Cooperative Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 för patienter som behandlas i expansionsfasen. ECOG PS ≤ 1 krävs för deltagare i den dosfinnande delen av studien.
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Patientvilja och sjukdom tillgänglig för förbehandling, tumör under behandling och progressionsbiopsier (kärnbiopsier). Ett cellblock från en pleurautgjutning kan ersätta en kärnbiopsi.
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel. Har inga kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter, såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av magen eller tunntarmen som kan förändra absorptionen av medicinen.
• För deltagare i dossökningsfasen krävs en minsta uttvättningsperiod på minst 5 halveringstider mellan den sista dosen av tyrosinkinashämmare (TKI)-terapi och den första dosen av studiebehandlingen. För patienter på crizotinib räcker det med en 7 dagars tvättning. En kortare tvättperiod kan övervägas i händelse av sjukdomsutbrott, efter diskussion med sponsorn. Ingen tvättning krävs om den senaste antineoplastiska behandlingen är alektinib.
• Patienter måste ha återhämtat sig från behandlingstoxicitet till ≤ grad 1 eller till deras nivåer före behandling, förutom biverkningar som enligt utredarens bedömning inte utgör en säkerhetsrisk för patienten.
• Patienter kan antingen vara kemoterapinaiva eller ha fått platinabaserad kemoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom. Akuta effekter av behandlingen måste ha försvunnit till utgångsnivån eller till CTCAE grad ≤1 förutom biverkningar som enligt utredarens bedömning inte utgör en säkerhetsrisk för patienten. Patienter som tidigare har fått behandling med checkpoint-hämmare är berättigade.
• Återhämtning från effekterna av någon större operation eller betydande traumatisk skada minst 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

• För alla kvinnor i fertil ålder måste ett negativt graviditetstest erhållas vid baslinjebesöket innan studiebehandlingen påbörjas. För kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapi-inducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder): samtycke till att förbli abstinenta eller använda två adekvata preventivmetoder, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

  • Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerade, korrekt användning av kombinerade orala eller injicerade hormonella preventivmedel och vissa intrauterina anordningar. Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder som en kondom och en cervikal mössa) kombineras för att uppnå en felfrekvens på <1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent eller använda en barriärmetod för preventivmedel (t.ex. kondom) under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet och överenskommelse om att avstå från att donera spermier under samma period

  • Män med en gravid partner måste gå med på att förbli abstinenta eller använda kondom under hela graviditeten.
  • Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
• Patienter med obehandlade, kontrollerade asymtomatiska lesioner i centrala nervsystemet (CNS) är tillåtna i denna studie så länge som CNS inte är ett ställe för progressiv sjukdom vid monoterapi med alektinib. Om CNS är ett ställe för progressiv sjukdom vid monoterapi med alektinib, krävs behandling av CNS-lesioner för inskrivning.
• Användning av anfallsprofylax är tillåten så länge som patienter tar icke-enzyminducerande antiepileptika (icke-EIAED). Om patienter tidigare har behandlats med EIAED och dessa har avbrutits, måste de ha avbrutits i minst 2 veckor före behandlingsstart. Om patienter behöver ett antiepileptiskt läkemedel, kan en CYP3A4 icke-EIAED användas såsom levetiracetam, valproinsyra, gabapentin, topiramat eller lakosamid.
• Patienter som behöver steroider måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före inskrivning
• Patienter med asymtomatisk leptomeningeal sjukdom är berättigade att delta i denna studie. Patienter som hade progression av leptomeningeal sjukdom på alectinib kommer dock att behöva genomgå CNS-strålning för att uppfylla behörighet.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi inom 3 veckor innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 3 veckor tidigare.
• Deltagare som upplevde progression av CNS-lesioner på alectinib som inte har fått lokala CNS-terapier (strålning, kirurgi) för att åtgärda lesionerna. CNS-avbildning erhållen minst 21 dagar efter avslutad strålning krävs för att bekräfta svar.
• Strålbehandling (förutom palliativ för att lindra skelettsmärta) inom 7 dagar efter studiestart. Palliativ strålning (≤ 10 fraktioner) ska ha genomförts minst 48 timmar innan studiestart. Stereotaktisk eller liten fältstrålning av hjärnan måste ha genomförts minst 7 dagar före studiestart. Helhjärnstrålning och strålning för leptomeningeal metastasering måste ha genomförts minst 2 veckor före studiestart. Akuta effekter av strålning måste ha försvunnit till baslinjens svårighetsgrad eller till CTCAE grad ≤1 förutom biverkningar som enligt utredarens bedömning inte utgör en säkerhetsrisk för patienten.

• Deltagare med okontrollerad tumörrelaterad smärta.

  • Symtomatiska lesioner som är mottagliga för palliativ strålbehandling (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) bör behandlas före inskrivningen.
  • Asymtomatiska metastatiska lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t.ex. epidurala metastaser som för närvarande inte är förknippade med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om det är lämpligt före inskrivningen.
• Patienter som får denosumab före inskrivningen som inte är villiga och/eller berättigade att byta till ett bisfosfonat under studien.
• Gravida eller ammande kvinnor.
• Tidigare överkänslighet mot alektinib eller något av dess hjälpämnen. Dessutom kommer försökspersoner som inte kan tolerera dosen på 600 mg två gånger dagligen (BID) av alectinib inte att få anmäla sig om inte doser av alektinib under ingångsnivån undersöks (t.ex. dosnivå -1 och -2) och de har tidigare tolererat alektinib som monoterapi vid den dos som undersöks.
• Deltagare med tidigare allogen stamcells- eller solida organtransplantation.
• Historik med omfattande, spridd, bilateral eller förekomst av grad 3 eller 4 interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom inklusive pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell lunginflammation, interstitiell lungsjukdom, obliterativ bronkiolit eller lungfibros. Patienter med tidigare strålningspneumonit i anamnesen är inte uteslutna.
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller historia av aktiv tuberkulos
• Aktuell användning eller förväntat behov av mat eller läkemedel som är kända starka eller måttliga CYP3A4-hämmare, inklusive administrering av dem inom 2 veckor före den första studiebehandlingen (dvs starka CYP3A4-hämmare: grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefruktrelaterade citrusfrukter [t.ex. Sevilla) apelsiner, pomelos], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandomycin, troleandomycin, 4 Moderat, CYP, 4, CYP, 4, CYP, 4 , delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin). För deltagare i dosökningsdelen ska inga CYP3A4-hämmare administreras under de första 21 dagarna av studien, oavsett styrka.
• Aktuell användning eller förväntat behov av läkemedel som är kända starka eller måttliga CYP3A4-inducerare inklusive administrering inom 2 veckor före den första studiebehandlingen (dvs fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesört). För deltagare i dosökningsdelen bör inga CYP3A4-inducerare administreras under de första 21 dagarna av studien, oavsett styrka.
• Aktuell symtomatisk kongestiv hjärtsvikt eller historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt under de föregående 3 månaderna, definierad som New York Heart Association Classification 2-4
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 % eller institutionell nedre normalgräns, beroende på vilket som är lägst
• Aktuell diagnos av symptomatisk bradykardi

• Onormal hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat:

  • Absolut neutrofilantal < 1500 celler/uL (stöd för granulocytkolonistimulerande faktor bör inte användas inom 2 veckor före cykel 1, dag 1).
  • Trombocytantal < 100 000/uL
  • Hemoglobin < 9,0 g/dL (patienter kan få transfusion över denna tröskel)
  • INR och aPTT > 1,5 x ULN (övre normalgräns)
  • Detta gäller endast patienter som inte får terapeutisk antikoagulering. Patienter som får terapeutisk antikoagulation bör ha en stabil dos.
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN eller en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) beräknad med ekvationen för modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD) på < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipas > 1,5x ULN

• Leversjukdom som kännetecknas av:

  • Alaninaminotransferas och asparataminotransferas (ALT eller AST) > 3x ULN (eller > 5x ULN för patienter med samtidig levermetastas) bekräftade på två på varandra följande mätningar ELLER
  • Serumbilirubin > 1,5 x ULN. Patienter med känd Gilberts sjukdom som har en serumbilirubinnivå > 3 x ULN kan inkluderas.
  • Nedsatt syntetisk funktion eller andra tillstånd av dekompenserad leversjukdom, såsom koagulopati, hepatisk encefalopati, ascites och blödning från matstrupsvaricer
  • Akut viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andra typer av akut hepatit

• Anamnes på eller tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning, central serös korioretinopati, retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration. Patienter kommer att uteslutas från studiedeltagande om de för närvarande är kända för att ha någon av följande riskfaktorer för RVO:

  • Glaukom med intraokulärt tryck ≥ 21 mmHg
  • Grad ≥ 2 serumkolesterol (patienter med en historia av förhöjt kolesterol kontrollerat med lipidsänkande medicin till grad ≤ 1 är berättigade)
  • Grad ≥ 2 hypertriglyceridemi (patienter med en historia av förhöjt kolesterol kontrollerat med lipidsänkande medicin till grad ≤ 1 är berättigade)
  • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fasta). Hyperglykemi kan korrigeras med mediciner till grad ≤ 1.
  • Grad ≥ 2 okontrollerad hypertoni (patienter med en historia av hypertoni kontrollerad med anti-hypertensiv medicin till grad ≤ 1 är berättigade)
• Stort kirurgiskt ingrepp annat än för diagnos inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
• Bevis på aktiv malignitet (annat än nuvarande NSCLC, icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer, papillär sköldkörtelcancer, lokaliserade/stabila njurmassa, duktalt karcinom in situ/lobulärt karcinom in situ (DCIS/LCIS) i bröstet eller lokaliserad och förmodad botad prostatacancer) inom de senaste 3 åren.
• Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sjukdom eller tidigare magresektion eller varvband.
• Oförmåga eller ovilja att svälja piller
• Samtidig användning av andra tyrosinkinashämmare
• Tidigare behandling med en mitogenaktiverad kinasväg (MAPK)-hämmare
• Allergi eller överkänslighet mot komponenter i cobimetinibformuleringen
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimliga misstankar om en sjukdom eller tillstånd som skulle utesluta användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra deltagaren till hög risk från behandling komplikationer.