En fase IB/II-studie av Alectinib kombinert med Cobimetinib ved avansert ALK-omorganisert (ALK+) NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Alder ≥ 18 år.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av metastatisk NSCLC (stadium IV, AJCC v7.0) som bærer en ALK-omorganisering, som bestemt av Food and Drug Administration (FDA)-godkjent fluorescens in-situ hybridisering (FISH) test, ved bruk av Vysis® ALK Bryt fra hverandre FISH Probe, eller Ventana® immunhistokjemi (IHC) test. Diagnose ved bruk av neste generasjons sekvensering (NGS) via en lokal diagnostisk test vil bli akseptert for påmelding, men må bekreftes med enten FISH eller IHC.
• For ekspansjonskohorten: Pasienter må ha hatt sykdomsprogresjon på alektinib (inkludert pasienter som fikk alektinib som førstelinjebehandling). Påfølgende antineoplastisk behandling (inkludert andre ALK-hemmere eller kjemoterapi) etter progresjon på alectinib er ikke tillatt. Merk: Pasienter i den dosefinnende delen av studien kan ha mottatt annen antineoplastisk behandling etter progresjon med alectinib.
• Minst én målbar lesjon som definert av RECIST versjon 1.1. Tidligere bestrålte lesjoner er ikke målbare med mindre lesjonen har vist tydelig progresjon etter stråling.
• Eastern Cooperative Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2 for pasienter behandlet i ekspansjonsfasen. ECOG PS ≤ 1 er nødvendig for deltakere i den dosefinnende delen av studien.
• Forventet levealder over 12 uker
• Pasientens vilje og sykdom tilgjengelig for forbehandling, svulst under behandling og progresjonsbiopsier (kjernebiopsier). En celleblokk fra en pleural effusjon kan erstatte en kjernebiopsi.
• Kan svelge og beholde oralt administrert medisin. Har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, slik som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tynntarm som kan endre absorpsjon av medisinen.
• For deltakere i dosefinnende fasen kreves en minimum utvaskingsperiode på minst 5 halveringstider mellom siste dose tyrosinkinasehemmer (TKI)-terapi og første dose studiebehandling. For pasienter på crizotinib er en 7 dagers utvasking tilstrekkelig. En kortere utvaskingsperiode kan vurderes i tilfelle sykdomsutbrudd, etter diskusjon med sponsoren. Ingen utvasking er nødvendig hvis den nyeste antineoplastiske behandlingen er alectinib.
• Pasienter må ha kommet seg etter behandlingstoksisitet til ≤ grad 1 eller til førbehandlingsnivåer med unntak av bivirkninger (AE) som etter utforskerens vurdering ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for pasienten.
• Pasienter kan enten være kjemoterapi-naive eller ha mottatt platinabasert kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk sykdom. Akutte effekter av behandlingen må ha forsvunnet til baseline-alvorlighet eller til CTCAE-grad ≤1 bortsett fra bivirkninger som etter utforskerens vurdering ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for pasienten. Pasienter som tidligere har fått behandling med sjekkpunkthemmere er kvalifisert.
• Gjenoppretting fra virkninger av enhver større operasjon eller betydelig traumatisk skade minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen

• For alle kvinner i fertil alder må en negativ graviditetstest tas ved baseline-besøket før studiebehandlingen startes. For kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 måneder med ikke-terapi-indusert amenoré) eller kirurgisk sterile (fravær av eggstokker og/eller livmor): avtale om å forbli avholdende eller bruke to adekvate prevensjonsmetoder, inkludert minst én metode med en feilrate på < 1 % per år, i løpet av behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

  • Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablerte, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter. Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervical cap) kombineres for å oppnå en feilrate på <1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.

• For menn: avtale om å forbli avholdende eller bruke en barrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom) under behandlingsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet og avtale om å avstå fra å donere sæd i samme periode

  • Menn med en gravid partner må godta å holde seg avholdende eller bruke kondom så lenge svangerskapet varer.
  • Avholdenhet er bare akseptabelt hvis det er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
• Pasienter med ubehandlede, kontrollerte asymptomatiske lesjoner i sentralnervesystemet (CNS) tillates i denne studien så lenge CNS ikke er et sted for progressiv sykdom ved monoterapi med alectinib. Hvis CNS er et sted for progressiv sykdom ved monoterapi med alectinib, er behandling av CNS-lesjoner nødvendig for innrullering.
• Bruk av anfallsprofylakse er tillatt så lenge pasienter tar ikke-enzymfremkallende antiepileptika (ikke-EIAED). Dersom pasienter tidligere har vært på EIAED og disse har blitt seponert, må de ha vært seponert i minst 2 uker før behandlingsstart. Hvis pasienter trenger en antiepileptisk medisin, kan en CYP3A4 ikke-EIAED brukes som levetiracetam, valproinsyre, gabapentin, topiramat eller lakosamid.
• Pasienter som trenger steroider må ha en stabil eller avtagende dose i minst 1 uke før innmelding
• Pasienter med asymptomatisk leptomeningeal sykdom er kvalifisert for deltakelse i denne studien. Pasienter som hadde progresjon av leptomeningeal sykdom på alectinib vil imidlertid bli pålagt å gjennomgå CNS-stråling for å oppfylle kvalifikasjonene.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi innen 3 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 3 uker tidligere.
• Deltakere som opplevde progresjon av CNS-lesjoner på alectinib som ikke har mottatt lokal CNS-terapi (stråling, kirurgi) for å adressere lesjonene. CNS-avbildning oppnådd minst 21 dager etter fullført stråling er nødvendig for bekreftelse av respons.
• Strålebehandling (unntatt palliativ for å lindre bensmerter) innen 7 dager etter studiestart. Palliativ stråling (≤ 10 fraksjoner) må være gjennomført minst 48 timer før studiestart. Stereotaktisk eller liten felt hjernebestråling må ha blitt gjennomført minst 7 dager før studiestart. Helhjernestråling og stråling for leptomeningeal metastase må være gjennomført minst 2 uker før studiestart. Akutte effekter av stråling må ha forsvunnet til baseline-alvorlighet eller til CTCAE-grad ≤1, bortsett fra AE som etter etterforskerens vurdering ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for pasienten.

• Deltakere med ukontrollert tumorrelatert smerte.

  • Symptomatiske lesjoner som er mottagelig for palliativ strålebehandling (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) bør behandles før påmelding.
  • Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uhåndterlig smerte (f.eks. epidurale metastaser som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før registrering.
• Pasienter som får denosumab før registreringen som ikke er villige og/eller kvalifiserte til å bytte til et bisfosfonat mens de er på studie.
• Gravide eller ammende kvinner.
• Anamnese med overfølsomhet overfor alectinib eller noen av dets hjelpestoffer. I tillegg vil forsøkspersoner som ikke er i stand til å tolerere dosen på 600 mg to ganger daglig (BID) av alectinib ikke få lov til å registrere seg med mindre doser av alectinib under startnivået blir undersøkt (f.eks. dosenivå -1 og -2) og de har tidligere tolerert alectinib monoterapi ved dosen som undersøkes.
• Deltakere med tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
• Anamnese med omfattende, spredt, bilateral eller tilstedeværelse av grad 3 eller 4 interstitiell fibrose eller interstitiell lungesykdom inkludert pneumonitt, hypersensitivitetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, obliterativ bronkiolitt eller lungefibrose. Pasienter med tidligere strålingspneumonitt i anamnesen er ikke ekskludert.
• Serumalbumin < 2,5 g/dL
• Positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller historie med aktiv tuberkulose
• Nåværende bruk eller forventet behov for mat eller legemidler som er kjente sterke eller moderate CYP3A4-hemmere, inkludert administrering innen 2 uker før den første studiebehandlingen (dvs. sterke CYP3A4-hemmere: grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefruktrelaterte sitrusfrukter [f.eks. Sevilla appelsiner, pomelos], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, voriconazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir nefazodon, lopinavir, troleandromycin, 4-modert CYP, eraz, 4, CY, 4 , delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloksacin, cimetidin). For deltakere i doseøkningsdelen skal ingen CYP3A4-hemmere administreres i løpet av de første 21 dagene av studien, uavhengig av styrke.
• Nåværende bruk eller forventet behov for legemidler som er kjente sterke eller moderate CYP3A4-induktorer, inkludert administrering innen 2 uker før den første studiebehandlingen (dvs. fenobarbital, rifampin, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, clevidipin, johannesurt). For deltakere i doseøkningsdelen skal ingen CYP3A4-induktorer administreres i løpet av de første 21 dagene av studien, uavhengig av styrke.
• Nåværende symptomatisk kongestiv hjertesvikt eller historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt i de foregående 3 månedene, definert som New York Heart Association Classification 2-4
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % eller institusjonell nedre normalgrense, avhengig av hva som er lavest
• Nåværende diagnose av symptomatisk bradykardi

• Unormal hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater:

  • Absolutt nøytrofiltall < 1500 celler/uL (støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor bør ikke brukes innen 2 uker før syklus 1, dag 1).
  • Blodplateantall < 100 000/uL
  • Hemoglobin < 9,0 g/dL (pasienter kan få transfusert over denne terskelen)
  • INR og aPTT > 1,5 x ULN (øvre normalgrense)
  • Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon. Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN eller en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) beregnet ved å bruke ligningen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) på < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase > 1,5x ULN

• Leversykdom karakterisert ved:

  • Alaninaminotransferase og asparat aminotransferase (ALT eller AST) > 3x ULN (eller > 5x ULN for pasienter med samtidig levermetastase) bekreftet på to påfølgende målinger ELLER
  • Serumbilirubin > 1,5 x ULN. Pasienter med kjent Gilberts sykdom som har et serumbilirubinnivå > 3 x ULN kan inkluderes.
  • Nedsatt syntetisk funksjon eller andre tilstander av dekompensert leversykdom, som koagulopati, leverencefalopati, ascites og blødning fra esophageal varices
  • Akutt viral eller aktiv autoimmun, alkoholisk eller andre typer akutt hepatitt

• Anamnese med eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning, sentral serøs chorioretinopati, retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon. Pasienter vil bli ekskludert fra studiedeltakelse hvis de for øyeblikket er kjent for å ha noen av følgende risikofaktorer for RVO:

  • Glaukom med intraokulært trykk ≥ 21 mmHg
  • Grad ≥ 2 serumkolesterol (pasienter med en historie med forhøyet kolesterol kontrollert med lipidsenkende medisiner til grad ≤ 1 er kvalifisert)
  • Grad ≥ 2 hypertriglyseridemi (pasienter med en historie med forhøyet kolesterol kontrollert med lipidsenkende medisiner til grad ≤ 1 er kvalifisert)
  • Grad ≥ 2 eller symptomatisk hyperglykemi (fastende). Hyperglykemi kan korrigeres med medisiner til grad ≤ 1.
  • Grad ≥ 2 ukontrollert hypertensjon (pasienter med en historie med hypertensjon kontrollert med antihypertensiv medisin til grad ≤ 1 er kvalifisert)
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 28 dager før syklus 1, dag 1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
• Bevis for aktiv malignitet (annet enn nåværende NSCLC, ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft, papillær skjoldbruskkjertelkreft, lokaliserte/stabile nyremasser, duktalt karsinom in situ/lobulært karsinom in situ (DCIS/LCIS) i brystet , eller lokalisert og antatt helbredet prostatakreft) i løpet av de siste 3 årene.
• Aktiv inflammatorisk gastrointestinal sykdom eller tidligere gastrisk reseksjon eller lapbånd.
• Manglende evne eller vilje til å svelge piller
• Samtidig bruk av andre tyrosinkinasehemmere
• Tidligere behandling med en mitogenaktivert kinasevei (MAPK)-hemmer
• Allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i cobimetinib-formuleringen
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som vil utelukke bruk av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre deltakeren i høy risiko ved behandling komplikasjoner.