Vaiheen IB/II tutkimus alektinibistä yhdistettynä kobimetinibiin pitkälle kehittyneessä ALK-rearranged (ALK+) NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattisen NSCLC:n diagnoosi (vaihe IV, AJCC v7.0), jossa on ALK-uudelleenjärjestely, joka on määritetty Food and Drug Administrationin (FDA) hyväksymällä fluoresenssi in situ -hybridisaatiotestillä (FISH) käyttäen Vysis® ALK:ta Pura FISH Probe tai Ventana® immunohistokemian (IHC) testi. Diagnoosi, jossa käytetään seuraavan sukupolven sekvensointia (NGS) paikallisella diagnostisella testillä, hyväksytään ilmoittautumiseen, mutta se on vahvistettava joko FISH:lla tai IHC:llä.
• Laajennuskohortti: Potilaiden sairauden on täytynyt olla etenemässä alektinibihoidon aikana (mukaan lukien potilaat, jotka saivat alektinibia ensilinjan hoitona). Myöhempi antineoplastinen hoito (mukaan lukien muut ALK-estäjät tai kemoterapia) ei ole sallittu alektinibihoidon jälkeen. Huomautus: tutkimuksen annoksen löytämisosassa olevat potilaat ovat saattaneet saada muuta antineoplastista hoitoa alektinibihoidon jälkeen.
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 määrittelemänä. Aiemmin säteilytetyt leesiot eivät ole mitattavissa, ellei vaurio ole osoittanut selkeää etenemistä säteilyn jälkeen.
• Eastern Cooperative Group (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2 potilailla, joita hoidetaan laajennusvaiheessa. ECOG PS ≤ 1 vaaditaan tutkimuksen annoksenmääritysosaan osallistuvilta.
• Odotettavissa oleva elinikä yli 12 viikkoa
• Potilaan halukkuus ja sairaus, joka on saatavilla esihoitoon, hoidon aikana kasvaviin ja etenemisbiopsioihin (ydinbiopsiat). Ydinbiopsia voidaan korvata keuhkopussin effuusion solulohkolla.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta annettavia lääkkeitä. Sillä ei ole kliinisesti merkittäviä maha-suolikanavan poikkeavuuksia, kuten imeytymishäiriötä tai suurta mahalaukun tai ohutsuolen resektiota, jotka voivat muuttaa lääkkeen imeytymistä.
• Annoksenhakuvaiheeseen osallistuvilta vaaditaan vähintään 5 puoliintumisaikaa viimeisen tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidon (TKI) annoksen ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä. Krisotinibia saaville potilaille riittää 7 päivän huuhteluaika. Lyhyempää huuhtoutumisaikaa voidaan harkita taudin pahenemisen yhteydessä, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa. Huuhtelua ei tarvita, jos viimeisin antineoplastinen hoito on alektinibi.
• Potilaiden on oltava toipuneet hoidon toksisuudesta ≤ asteeseen 1 tai hoitoa edeltävälle tasolle, lukuun ottamatta haittatapahtumia (AE), jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.
• Potilaat voivat olla joko aiemmin saaneet kemoterapiaa tai ovat saaneet platinapohjaista kemoterapiaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin vuoksi. Hoidon akuuttien vaikutusten on täytynyt hävitä lähtötason vaikeusasteeseen tai CTCAE-asteeseen ≤1 lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa hoitoa tarkistuspisteestäjillä, ovat kelpoisia.
• Toipuminen minkä tahansa suuren leikkauksen tai merkittävän traumaattisen vamman vaikutuksista vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

• Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen raskaustesti lähtötilanteessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Naiset, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 kuukauden hoidon aiheuttamaton kuukautiset) tai kirurgisesti steriileillä (munasarjojen ja/tai kohdun puuttuminen): suostumus pysymään pidättyväisyydestä tai käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää, mukaan lukien vähintään yksi epäonnistumisaste < 1 % vuodessa, hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  • Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen pidätys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytyminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä tai käyttämään estettä ehkäisymenetelmää (esim. kondomia) hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen ja suostumus pidättymään siittiöiden luovuttamisesta samana ajanjaksona

  • Miesten, joilla on raskaana oleva kumppani, tulee suostua pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan.
  • Raittius on hyväksyttävää vain, jos se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
• Potilaat, joilla on hoitamattomia, kontrolloituja oireettomia keskushermostovaurioita, ovat sallittuja tässä tutkimuksessa niin kauan kuin keskushermosto ei ole etenevän taudin paikka alektinibimonoterapiassa. Jos keskushermosto on etenevän taudin paikka alektinibimonoterapiaa käytettäessä, keskushermostovaurioiden hoitoa tarvitaan ilmoittautumisen yhteydessä.
• Kohtausten estohoito on sallittua niin kauan kuin potilaat käyttävät ei-entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä (ei-EIAED). Jos potilaat olivat aiemmin saaneet EIAED-lääkitystä ja ne on lopetettu, niiden on oltava keskeytettynä vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista. Jos potilaat tarvitsevat epilepsialääkitystä, voidaan käyttää CYP3A4:n ei-EIAED:tä, kuten levetirasetaamia, valproiinihappoa, gabapentiiniä, topiramaattia tai lakosamidia.
• Potilaiden, jotka tarvitsevat steroideja, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen ilmoittautumista
• Potilaat, joilla on oireeton leptomeningeaalinen sairaus, voivat osallistua tähän tutkimukseen. Kuitenkin potilaat, joilla leptomeningeaalinen sairaus eteni alektinibilla, on saatava keskushermostosäteilyyn kelpoisuuden täyttämiseksi.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen osallistumista tai jotka eivät ole toipuneet yli 3 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
• Osallistujat, jotka kokivat keskushermoston leesioiden etenemistä alektinibilla, jotka eivät ole saaneet paikallisia keskushermostohoitoja (säteilyä, leikkausta) leesioiden korjaamiseksi. Keskushermoston kuvantaminen, joka on saatu vähintään 21 päivää säteilytyksen päättymisen jälkeen, vaaditaan vasteen vahvistamiseksi.
• Sädehoito (paitsi palliatiivinen luukipujen lievittämiseen) 7 päivän sisällä tutkimukseen osallistumisesta. Palliatiivisen säteilyn (≤ 10 fraktiota) on oltava suoritettu vähintään 48 tuntia ennen tutkimukseen tuloa. Stereotaktinen tai pienikenttäinen aivojen säteilytys on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen tutkimukseen tuloa. Koko aivojen säteilytys ja leptomeningeaalisen metastaasin säteily on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Säteilyn akuuttien vaikutusten on täytynyt hävitä lähtötason vakavuusasteeseen tai CTCAE-asteeseen ≤1 lukuun ottamatta haittavaikutuksia, jotka eivät tutkijan arvion mukaan muodosta turvallisuusriskiä potilaalle.

• Osallistujat, joilla on hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu.

  • Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireenmukaiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita) tulee hoitaa ennen tutkimusta.
  • Oireettomia etäpesäkkeitä aiheuttavia vaurioita, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.
• Potilaat, jotka saavat denosumabia ennen ilmoittautumista ja jotka eivät ole halukkaita ja/tai oikeutettuja vaihtamaan bisfosfonaattihoitoon tutkimuksen aikana.
• Raskaana oleville tai imettäville naisille.
• Aiempi yliherkkyys alektinibille tai jollekin sen apuaineelle. Lisäksi henkilöitä, jotka eivät siedä 600 mg kahdesti vuorokaudessa (BID) annettua alektinibiannosta, ei sallita ilmoittautua mukaan, ellei aloitustason alempia alektinibiannoksia tutkita (esim. annostasot -1 ja -2) ja he ovat aiemmin sietäneet alektinibimonoterapiaa tutkittavalla annoksella.
• Osallistujat, joille on aiemmin tehty allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Anamneesissa laaja, disseminoitunut, molemminpuolinen tai asteen 3 tai 4 interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, obliteroiva bronkioliitti tai keuhkofibroosi. Potilaita, joilla on aiempi säteilykeuhkotulehdus, ei suljeta pois.
• Seerumin albumiini < 2,5 g/dl
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) tai aktiivinen tuberkuloosi
• Tämänhetkinen käyttö tai odotettu ruoan tai lääkkeiden tarve, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n estäjiä, mukaan lukien niiden antaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (eli vahvat CYP3A4:n estäjät: greippimehu tai greippiin/greippiin liittyvät sitrushedelmät [esim. Sevilla appelsiinit, pomelot], ketokonatsoli, mikonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, posakonatsoli, klaritromysiini, telitromysiini, indinaviiri, sakinaviiri, ritonaviiri, nelfinaviiri, amprenaviiri, fosamprenaviiri, verpataaniA, CYP3:n estäjä, nefatsodoni, mikonatsoli, mikonatsoli, mikonatsoli, lopinaviiri delavirdiini, flukonatsoli, darunaviiri, diltiatseemi, aprepitantti, imatinibi, tofisopaami, siprofloksasiini, simetidiini). Annoksen korotusosuuteen osallistuville CYP3A4-estäjiä ei tule antaa tutkimuksen ensimmäisen 21 päivän aikana vahvuudesta riippumatta.
• Nykyinen käyttö tai odotettu tarve lääkkeille, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4:n indusoijia, mukaan lukien niiden antaminen 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (eli fenobarbitaali, rifampiini, fenytoiini, karbamatsepiini, rifabutiini, rifapentiini, klevidipiini, mäkikuisma). Annoksen korotusosuuteen osallistuville CYP3A4-induktoreita ei tule antaa tutkimuksen ensimmäisen 21 päivän aikana vahvuudesta riippumatta.
• Nykyinen oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai oireinen sydämen vajaatoiminta edellisten 3 kuukauden aikana, määritelty New York Heart Associationin luokituksena 2-4
• Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % tai laitoksen normaalin alaraja sen mukaan kumpi on alempi
• Oireisen bradykardian nykyinen diagnoosi

• Epänormaali hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500 solua/uL (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea ei tule käyttää 2 viikon aikana ennen sykliä 1, päivä 1).
  • Verihiutalemäärä < 100 000/ul
  • Hemoglobiini < 9,0 g/dl (potilaat voivat saada verensiirron tämän kynnyksen yli)
  • INR ja aPTT > 1,5 x ULN (normaalin yläraja)
  • Tämä koskee vain potilaita, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota. Potilaiden, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia, tulee saada vakaa annos.
  • Seerumin kreatiniini > 1,5 kertaa ULN tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR), joka on laskettu käyttämällä Munuaissairauden ruokavalion muutos (MDRD) -yhtälöä < 45 ml/min/1,73 m2
  • Seerumin lipaasi > 1,5 x ULN

• Maksasairaus, jolle on ominaista:

  • Alaniiniaminotransferaasi ja asparaattiaminotransferaasi (ALT tai ASAT) > 3 x ULN (tai > 5 x ULN potilailla, joilla on samanaikainen maksametastaasi) vahvistettu kahdessa peräkkäisessä mittauksessa TAI
  • Seerumin bilirubiini > 1,5 x ULN. Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on > 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.
  • Synteettisen toiminnan heikkeneminen tai muut dekompensoituneen maksasairauden tilat, kuten koagulopatia, hepaattinen enkefalopatia, askites ja verenvuoto ruokatorven suonikohjuista
  • Akuutti virusperäinen tai aktiivinen autoimmuuni-, alkoholi- tai muun tyyppinen akuutti hepatiitti

• Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmän tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen, sentraalisen seroosin korioretinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä. Potilaat suljetaan pois tutkimukseen osallistumisesta, jos heillä tiedetään tällä hetkellä olevan jokin seuraavista RVO:n riskitekijöistä:

  • Glaukooma, jonka silmänpaine on ≥ 21 mmHg
  • Asteen ≥ 2 seerumin kolesteroli (potilaat, joilla on ollut kohonnut kolesteroli, joka on saatu hallintaan lipidejä alentavilla lääkkeillä asteeseen ≤ 1, ovat kelvollisia)
  • Asteen ≥ 2 hypertriglyseridemia (potilaat, joilla on ollut kohonnut kolesteroli, jota on saatu hallintaan lipidejä alentavilla lääkkeillä asteeseen ≤ 1, ovat kelvollisia)
  • Aste ≥ 2 tai oireinen hyperglykemia (paasto). Hyperglykemia voidaan korjata asteella ≤ 1 olevilla lääkkeillä.
  • Asteen ≥ 2 hallitsematon verenpainetauti (potilaat, joilla on ollut verenpainelääkitys hallinnassa asteeseen ≤ 1 oleva verenpainetauti)
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana.
• Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisuudesta (muu kuin nykyinen NSCLC, ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä, kilpirauhassyöpä, paikalliset/stabiilit munuaismassat, rintasyöpä in situ/lobulaarinen karsinooma in situ (DCIS/LCIS) tai paikallinen ja oletettu parantunut eturauhassyöpä) viimeisen kolmen vuoden aikana.
• Aktiivinen tulehduksellinen maha-suolikanavan sairaus tai aiempi mahalaukun resektio tai lantionauha.
• Kyvyttömyys tai haluttomuus niellä pillereitä
• Muiden tyrosiinikinaasin estäjien samanaikainen käyttö
• Aikaisempi hoito mitogeeniaktivoidun kinaasireitin (MAPK) estäjillä
• Allergia tai yliherkkyys kobimetinibivalmisteen komponenteille
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estäisivät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai aiheuttaa suuren riskin saada osallistuja komplikaatioita.