Badanie fazy IB/II alektynibu w skojarzeniu z kobimetynibem w zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK (ALK+)

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie diagnoza NSCLC z przerzutami (stadium IV, AJCC v7.0), który przenosi rearanżację ALK, zgodnie z zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA) testem fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH), przy użyciu Vysis® ALK Rozłóż sondę FISH Probe lub test immunohistochemiczny Ventana® (IHC). Diagnoza przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji (NGS) za pomocą lokalnego testu diagnostycznego zostanie przyjęta do rejestracji, ale będzie musiała zostać potwierdzona za pomocą FISH lub IHC.
• Dla kohorty rozszerzonej: Pacjenci musieli mieć progresję choroby w trakcie leczenia alektynibem (w tym pacjenci, którzy otrzymywali alektynib jako leczenie pierwszego rzutu). Dalsza terapia przeciwnowotworowa (w tym inne inhibitory ALK lub chemioterapia) po progresji na alektynibie jest niedozwolona. Uwaga: pacjenci w części badania, której celem było ustalenie dawki, mogli otrzymać inną terapię przeciwnowotworową po progresji na alektynibie.
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1. Zmiany napromieniowane wcześniej nie są mierzalne, chyba że zmiana wykazała wyraźną progresję po napromieniowaniu.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 2 dla pacjentów leczonych w fazie ekspansji. ECOG PS ≤ 1 jest wymagany dla uczestników części badania dotyczącej ustalania dawki.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Chęć pacjenta i choroba dostępna dla biopsji guza przed leczeniem, w trakcie leczenia i biopsji progresji (biopsji rdzeniowych). Blok komórkowy z wysięku opłucnowego może zastąpić biopsję rdzeniową.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie. Nie ma żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego, które mogą wpływać na wchłanianie leku.
• W przypadku uczestników fazy ustalania dawki wymagany jest minimalny okres wymywania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania między ostatnią dawką terapii inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) a pierwszą dawką badanego leku. W przypadku pacjentów leczonych kryzotynibem wystarczające jest 7-dniowe wypłukiwanie. Krótszy okres wymywania może być rozważony w przypadku zaostrzenia choroby, po omówieniu ze Sponsorem. Nie jest wymagane wypłukiwanie, jeśli najnowszą terapią przeciwnowotworową jest alektynib.
• Pacjenci muszą ustąpić po toksyczności leczenia do stopnia ≤ 1. lub do poziomu sprzed leczenia, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych (AE), które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.
• Pacjenci mogą być albo wcześniej nieleczeni chemioterapią, albo otrzymywali chemioterapię opartą na platynie z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Ostre skutki leczenia muszą ustąpić do poziomu wyjściowego lub do stopnia ≤1 wg CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie inhibitorami punktów kontrolnych.
• Powrót do zdrowia po jakiejkolwiek poważnej operacji lub poważnym urazie co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

• W przypadku wszystkich kobiet w wieku rozrodczym podczas wizyty początkowej przed rozpoczęciem leczenia badanym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Dla kobiet, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub nie są sterylne chirurgicznie (brak jajników i/lub macicy): zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jednej metody wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

  • Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
  • Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują podwiązywanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń <1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (np. prezerwatywy) w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie

  • Mężczyźni z ciężarną partnerką muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży.
  • Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Pacjenci z nieleczonymi, kontrolowanymi bezobjawowymi zmianami w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) są dopuszczeni do udziału w tym badaniu, o ile OUN nie jest miejscem postępującej choroby podczas monoterapii alektynibem. Jeśli OUN jest miejscem postępującej choroby podczas monoterapii alektynibem, do włączenia do badania wymagane jest leczenie zmian w OUN.
• Stosowanie profilaktyki napadów padaczkowych jest dozwolone pod warunkiem przyjmowania przez pacjentów leków przeciwpadaczkowych nieindukujących enzymów (nie należących do EIAED). Jeśli pacjenci stosowali wcześniej EIAED i zostały one przerwane, muszą one zostać odstawione na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Jeśli pacjenci wymagają leczenia przeciwpadaczkowego, można zastosować lek CYP3A4 nie będący EIAED, taki jak lewetyracetam, kwas walproinowy, gabapentyna, topiramat lub lakozamid.
• Pacjenci wymagający sterydów muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania
• Pacjenci z bezobjawową chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się do udziału w tym badaniu. Jednak pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby opon mózgowo-rdzeniowych podczas leczenia alektynibem, będą musieli przejść radioterapię OUN, aby spełnić kryteria kwalifikacyjne.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej.
• Uczestnicy, u których wystąpiła progresja zmian w OUN podczas stosowania alektynibu, którzy nie otrzymali miejscowych terapii OUN (promieniowanie, zabieg chirurgiczny) w celu leczenia zmian. Do potwierdzenia odpowiedzi wymagane jest obrazowanie OUN wykonane co najmniej 21 dni po zakończeniu napromieniania.
• Radioterapia (z wyjątkiem paliatywnej w celu złagodzenia bólu kości) w ciągu 7 dni od włączenia do badania. Radioterapię paliatywną (≤ 10 frakcji) należy zakończyć co najmniej 48 godzin przed włączeniem do badania. Stereotaktyczne lub napromieniowanie mózgu w małym polu musi zostać zakończone co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania. Napromienianie całego mózgu i napromienianie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych musi zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Ostre skutki napromieniowania muszą ustąpić do poziomu wyjściowego lub do stopnia ≤1 wg CTCAE, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta.

• Uczestnicy z niekontrolowanym bólem związanym z nowotworem.

  • Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć przed włączeniem do badania.
  • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.
• Pacjenci otrzymujący denosumab przed włączeniem do badania, którzy nie chcą i/lub nie kwalifikują się do przejścia na bisfosfoniany podczas badania.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Historia nadwrażliwości na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ponadto osoby, które nie są w stanie tolerować dawki alektynibu 600 mg dwa razy na dobę (BID), nie zostaną dopuszczone do włączenia, chyba że badane są dawki alektynibu poniżej poziomu podstawowego (np. poziom dawki -1 i -2) i wcześniej tolerowali monoterapię alektynibem w badanej dawce.
• Uczestnicy z wcześniejszym allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych lub narządu miąższowego.
• Rozległe, rozsiane, obustronne zwłóknienie śródmiąższowe stopnia 3 lub 4 lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc, zarostowe zapalenie oskrzelików lub zwłóknienie płuc. Nie wyklucza się pacjentów z przebytym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie.
• Albumina w surowicy < 2,5 g/dl
• Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywna gruźlica w wywiadzie
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na żywność lub leki, o których wiadomo, że są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym leczeniem (tj. silne inhibitory CYP3A4: sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe pokrewne grejpfrutowi [np. pomarańcze, pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, indynawir, sakwinawir, rytonawir, nelfinawir, amprenawir, fosamprenawir nefazodon, lopinawir, troleandomycyna, mibefradyl i koniwaptan; Umiarkowane inhibitory CYP3A4: erytromycyna, azwiramil delawirdyna, flukonazol, darunawir, diltiazem, aprepitant, imatynib, tofisopam, cyprofloksacyna, cymetydyna). Uczestnikom części zwiększającej dawkę nie należy podawać żadnych inhibitorów CYP3A4 podczas pierwszych 21 dni badania, niezależnie od siły.
• Obecne stosowanie lub przewidywane zapotrzebowanie na leki, które są silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4, w tym ich podanie w ciągu 2 tygodni przed pierwszym badanym lekiem (tj. fenobarbital, ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, ryfabutyna, ryfapentyna, klewidypina, ziele dziurawca). Uczestnikom części zwiększającej dawkę nie należy podawać żadnych induktorów CYP3A4 podczas pierwszych 21 dni badania, niezależnie od siły.
• Obecna objawowa zastoinowa niewydolność serca lub historia objawowej zastoinowej niewydolności serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zgodnie z klasyfikacją 2-4 według New York Heart Association
• Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% lub instytucjonalna dolna granica normy, w zależności od tego, która wartość jest niższa
• Aktualne rozpoznanie objawowej bradykardii

• Nieprawidłowa czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów < 1500 komórek/ul (nie należy stosować czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1).
  • Liczba płytek krwi < 100 000/ul
  • Hemoglobina < 9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetaczani powyżej tego progu)
  • INR i aPTT > 1,5 x GGN (górna granica normy)
  • Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych. Pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
  • Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5x GGN lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) obliczony za pomocą równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) < 45 ml/min/1,73 m2
  • Lipaza w surowicy > 1,5x GGN

• Choroba wątroby charakteryzująca się:

  • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa (AlAT lub AspAT) > 3 x GGN (lub > 5 x GGN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby) potwierdzone w dwóch kolejnych pomiarach LUB
  • Stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy przekracza 3 x ULN, mogą zostać włączeni do badania.
  • Upośledzona funkcja syntetyczna lub inne stany niewyrównanej choroby wątroby, takie jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, wodobrzusze i krwawienia z żylaków przełyku
  • Ostre wirusowe lub aktywne autoimmunologiczne, alkoholowe lub inne rodzaje ostrego zapalenia wątroby

• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki, centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej. Pacjenci zostaną wykluczeni z udziału w badaniu, jeśli obecnie wiadomo, że mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka RVO:

  • Jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥ 21 mmHg
  • Cholesterol w surowicy stopnia ≥ 2 (pacjenci z podwyższonym poziomem cholesterolu w wywiadzie kontrolowanym lekami obniżającymi stężenie lipidów do stopnia ≤ 1 kwalifikują się)
  • Hipertriglicerydemia stopnia ≥ 2 (pacjenci z podwyższonym poziomem cholesterolu w wywiadzie kontrolowanym lekami obniżającymi stężenie lipidów do stopnia ≤ 1 kwalifikują się)
  • Stopień ≥ 2 lub objawowa hiperglikemia (na czczo). Hiperglikemię można skorygować lekami do stopnia ≤ 1.
  • Niekontrolowane nadciśnienie stopnia ≥ 2 (pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie kontrolowanym lekami przeciwnadciśnieniowymi do stopnia ≤ 1 kwalifikują się)
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
• Dowody na aktywny nowotwór złośliwy (inny niż obecny NSCLC, nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak brodawkowaty tarczycy, zlokalizowane/stabilne guzy nerek, rak przewodowy in situ/rak zrazikowy in situ (DCIS/LCIS) piersi lub zlokalizowanego i przypuszczalnie wyleczonego raka gruczołu krokowego) w ciągu ostatnich 3 lat.
• Czynna choroba zapalna przewodu pokarmowego lub wcześniejsza resekcja żołądka lub opaska biodrowa.
• Niezdolność lub niechęć do połykania tabletek
• Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów kinazy tyrozynowej
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem szlaku kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK).
• Alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatu kobimetynibu
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który wykluczałby zastosowanie badanego leku lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników lub narazić uczestnika na wysokie ryzyko związane z leczeniem komplikacje.