Исследование фазы IB/II алектиниба в сочетании с кобиметинибом при распространенном ALK-перестроенном (ALK+) НМРЛ

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз метастатического НМРЛ (стадия IV, AJCC v7.0), который несет перестройку ALK, как определено одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) тестом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) с использованием Vysis® ALK Разделите зонд FISH или иммуногистохимический тест Ventana® (IHC). Диагноз с использованием секвенирования нового поколения (NGS) посредством местного диагностического теста будет принят для регистрации, но его необходимо будет подтвердить с помощью FISH или IHC.
• Для расширенной когорты: у пациентов должно быть прогрессирование заболевания на фоне приема алектиниба (включая пациентов, получавших алектиниб в качестве терапии первой линии). Последующая противоопухолевая терапия (включая другие ингибиторы ALK или химиотерапию) после прогрессирования на алектинибе не допускается. Примечание: пациенты, участвовавшие в исследовании по подбору дозы, могли получать другую противоопухолевую терапию после прогрессирования на алектинибе.
• По крайней мере одно измеримое поражение, как определено RECIST версии 1.1. Ранее облученные поражения не поддаются измерению, если поражение не продемонстрировало явного прогрессирования после облучения.
• Состояние эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) ≤ 2 для пациентов, получавших лечение на этапе расширения. ECOG PS ≤ 1 требуется для участников исследования, посвященного определению дозы.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Готовность пациента и заболевание доступны для биопсии опухоли до лечения, во время лечения и прогрессирующей биопсии (основная биопсия). Блок клеток из плеврального выпота может быть заменен основной биопсией.
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально. Не имеет каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или тонкой кишки, которые могут изменить всасывание лекарства.
• Для участников фазы подбора дозы требуется минимальный период вымывания не менее 5 периодов полувыведения между последней дозой терапии ингибитором тирозинкиназы (TKI) и первой дозой исследуемого препарата. Для пациентов, принимающих кризотиниб, достаточно 7-дневного вымывания. В случае обострения болезни после обсуждения со Спонсором может быть рассмотрен более короткий период вымывания. Отмывка не требуется, если самой последней противоопухолевой терапией является алектиниб.
• Пациенты должны оправиться от токсичности лечения до степени ≤ 1 или до уровня, существовавшего до лечения, за исключением нежелательных явлений (НЯ), которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента.
• Пациенты могут либо не получать химиотерапию, либо получать химиотерапию на основе препаратов платины по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания. Острые эффекты терапии должны быть разрешены до исходной тяжести или до степени CTCAE ≤1, за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента. Пациенты, ранее получавшие лечение ингибиторами контрольных точек, имеют право на участие.
• Восстановление после последствий любой серьезной операции или серьезной травмы не менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• У всех женщин детородного возраста перед началом исследуемого лечения должен быть получен отрицательный результат теста на беременность на исходном визите. Для женщин, не находящихся в постменопаузе (≥ 12 месяцев неиндуцированной терапией аменореи) или хирургически бесплодных (отсутствие яичников и/или матки): согласие на воздержание или использование двух адекватных методов контрацепции, включая по крайней мере один метод с частота неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  • Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установленные гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства. В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач <1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

• Для мужчин: согласие воздерживаться от употребления алкоголя или использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение периода лечения и не менее 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата и согласие воздерживаться от донорства спермы в течение того же периода.

  • Мужчины с беременной партнершей должны согласиться воздерживаться или использовать презерватив на протяжении всей беременности.
  • Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Пациенты с нелеченными, контролируемыми бессимптомными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) допускаются к участию в этом исследовании, если ЦНС не является местом прогрессирования заболевания при монотерапии алектинибом. Если ЦНС является местом прогрессирования заболевания при монотерапии алектинибом, для включения в исследование требуется лечение поражений ЦНС.
• Применение профилактики приступов разрешено, если пациенты принимают неэнзим-индуцирующие противоэпилептические препараты (не-EIAED). Если пациенты ранее принимали EIAED и они были прекращены, они должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до начала лечения. Если пациентам требуются противоэпилептические препараты, то можно использовать препараты CYP3A4 без EIAED, такие как леветирацетам, вальпроевая кислота, габапентин, топирамат или лакозамид.
• Пациенты, нуждающиеся в стероидах, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до включения в исследование.
• Пациенты с бессимптомным лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие в этом исследовании. Тем не менее, пациенты, у которых лептоменингеальное заболевание прогрессировало на фоне приема алектиниба, должны пройти облучение ЦНС, чтобы соответствовать требованиям.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию в течение 3 недель до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 3 недели до этого.
• Участники, у которых наблюдалось прогрессирование поражений ЦНС при приеме алектиниба, которые не получали местную терапию ЦНС (лучевая терапия, хирургическое вмешательство) для лечения поражений. Для подтверждения ответа требуется визуализация ЦНС, полученная по крайней мере через 21 день после завершения облучения.
• Лучевая терапия (кроме паллиативной для облегчения боли в костях) в течение 7 дней после включения в исследование. Паллиативное облучение (≤ 10 фракций) должно быть завершено не менее чем за 48 часов до включения в исследование. Стереотаксическое или малопольное облучение головного мозга должно быть завершено не менее чем за 7 дней до включения в исследование. Облучение всего головного мозга и облучение при лептоменингеальных метастазах должно быть проведено не менее чем за 2 недели до включения в исследование. Острые эффекты облучения должны быть разрешены до исходной тяжести или до степени CTCAE ≤1, за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента.

• Участники с неконтролируемой болью, связанной с опухолью.

  • Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до включения в исследование.
  • Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых может привести к функциональному дефициту или непреодолимой боли (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.
• Пациенты, получавшие деносумаб до включения в исследование, которые не желают и/или не имеют права переходить на бисфосфонаты во время исследования.
• Беременные или кормящие женщины.
• История гиперчувствительности к алектинибу или любому из его вспомогательных веществ. Кроме того, субъекты, которые не могут переносить дозу алектиниба 600 мг два раза в день (дважды в день), не будут допущены к участию, если только не исследуются дозы алектиниба ниже начального уровня (например, уровень дозы -1 и -2), и ранее они переносили монотерапию алектинибом в исследуемой дозе.
• Участники с предшествующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток или солидных органов.
• Обширный, диссеминированный, двусторонний или наличие в анамнезе интерстициального фиброза 3 или 4 степени или интерстициального заболевания легких, включая пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание легких, облитерирующий бронхиолит или легочный фиброз. Не исключаются пациенты с предшествующим лучевым пневмонитом.
• Сывороточный альбумин < 2,5 г/дл
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный туберкулез в анамнезе
• Текущее использование или предполагаемая потребность в пищевых продуктах или лекарствах, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4, включая их прием в течение 2 недель до первого исследуемого лечения (например, сильные ингибиторы CYP3A4: грейпфрутовый сок или цитрусовые, родственные грейпфруту/грейпфруту [например, Seville апельсины, помело], кетоконазол, миконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, фосампренавир, нефазодон, лопинавир, тролеандомицин, мибефрадил и кониваптан; умеренные ингибиторы CYP3A4, атритазавиромицин, эритрамазилицин, атритазавиромилицин, ингибиторы CYP3A4, эритрамазин, атритазонавир, нефазодон , делавирдин, флуконазол, дарунавир, дилтиазем, апрепитант, иматиниб, тофизопам, ципрофлоксацин, циметидин). Участникам этапа повышения дозы не следует вводить ингибиторы CYP3A4 в течение первых 21 дня исследования, независимо от их силы.
• Текущее использование или предполагаемая потребность в препаратах, которые являются сильными или умеренными индукторами CYP3A4, включая их прием в течение 2 недель до первого исследуемого лечения (например, фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифапентин, клевидипин, зверобой продырявленный). Для участников в части увеличения дозы индукторы CYP3A4 не должны вводиться в течение первых 21 дня исследования, независимо от их силы.
• Симптоматическая застойная сердечная недостаточность в настоящее время или симптоматическая застойная сердечная недостаточность в анамнезе в течение предшествующих 3 месяцев, определяемая по классификации 2–4 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Фракция выброса левого желудочка < 50% или установленный нижний предел нормы, в зависимости от того, что ниже
• Текущий диагноз симптоматической брадикардии

• Аномальная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по следующим лабораторным результатам:

  • Абсолютное количество нейтрофилов < 1500 клеток/мкл (поддерживающий фактор колониестимулирования гранулоцитов не следует использовать в течение 2 недель до цикла 1, день 1).
  • Количество тромбоцитов < 100 000/мкл
  • Гемоглобин < 9,0 г/дл (пациенты могут быть перелиты выше этого порога)
  • МНО и АЧТВ > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы)
  • Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
  • Креатинин сыворотки > 1,5x ULN или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная с использованием уравнения модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) < 45 мл/мин/1,73 м2
  • Липаза сыворотки > 1,5x ULN

• Заболевания печени, характеризующиеся:

  • Аланинаминотрансфераза и аспаратаминотрансфераза (АЛТ или АСТ) > 3x ВГН (или > 5x ВГН для пациентов с одновременным метастазированием в печень), подтвержденные двумя последовательными измерениями ИЛИ
  • Билирубин сыворотки > 1,5 х ВГН. В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке > 3 x ULN.
  • Нарушение синтетической функции или другие состояния декомпенсированного заболевания печени, такие как коагулопатия, печеночная энцефалопатия, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода
  • Острый вирусный или активный аутоиммунный, алкогольный или другие типы острого гепатита

• История или доказательства патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки, центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна. Пациенты будут исключены из участия в исследовании, если в настоящее время известно, что они имеют какой-либо из следующих факторов риска ОВС:

  • Глаукома с внутриглазным давлением ≥ 21 мм рт.ст.
  • Уровень холестерина в сыворотке ≥ 2 степени (подходят пациенты с повышенным уровнем холестерина в анамнезе, контролируемым с помощью гиполипидемических препаратов до степени ≤ 1)
  • Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени (подходят пациенты с повышенным уровнем холестерина в анамнезе, контролируемым гиполипидемическими препаратами до степени ≤ 1)
  • Степень ≥ 2 или симптоматическая гипергликемия (натощак). Гипергликемия может быть скорректирована лекарствами до степени ≤ 1.
  • Неконтролируемая гипертензия ≥ 2 степени (подходят пациенты с артериальной гипертензией в анамнезе, контролируемой антигипертензивными препаратами до степени ≤ 1)
• Серьезная хирургическая процедура, кроме диагностики в течение 28 дней до цикла 1, дня 1 или ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Признаки активного злокачественного новообразования (кроме текущего НМРЛ, немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, локализованных/стабильных образований почек, протоковой карциномы in situ/лобулярной карциномы in situ (DCIS/LCIS) молочной железы или локализованный и предположительно вылеченный рак предстательной железы) в течение последних 3 лет.
• Активное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта или предшествующая резекция желудка или перевязка.
• Неспособность или нежелание глотать таблетки
• Одновременное применение с другими ингибиторами тирозинкиназы
• Предварительное лечение ингибитором митогенактивируемого киназного пути (MAPK)
• Аллергия или гиперчувствительность к компонентам препарата кобиметиниба.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физического осмотра или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые исключают использование исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть участника высокому риску лечения. осложнения.