Um estudo de Fase IB/II de alectinibe combinado com cobimetinibe em NSCLC avançado ALK-rearranjado (ALK+)

Critério de inclusão:

• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Idade ≥ 18 anos.
• Diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de NSCLC metastático (Estágio IV, AJCC v7.0) que carrega um rearranjo ALK, conforme determinado pelo teste de hibridização in-situ de fluorescência (FISH) aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), usando Vysis® ALK Separe a Sonda FISH ou o teste de imuno-histoquímica (IHC) Ventana®. O diagnóstico usando sequenciamento de próxima geração (NGS) por meio de um teste de diagnóstico local será aceito para inscrição, mas precisará ser confirmado com FISH ou IHC.
• Para a coorte de expansão: os pacientes devem ter tido progressão da doença com alectinibe (incluindo pacientes que receberam alectinibe como tratamento de primeira linha). Terapia antineoplásica subsequente (incluindo outros inibidores de ALK ou quimioterapia) após a progressão com alectinibe não é permitida. Observação: os pacientes na parte de determinação da dose do estudo podem ter recebido outra terapia antineoplásica após progressão com alectinibe.
• Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST versão 1.1. As lesões previamente irradiadas não são mensuráveis, a menos que a lesão tenha demonstrado clara progressão após a radiação.
• Performance status do Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 2 para pacientes tratados na fase de expansão. ECOG PS ≤ 1 é necessário para os participantes na parte de determinação da dose do estudo.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Disposição do paciente e doença acessível para pré-tratamento, tumor durante o tratamento e biópsias de progressão (biópsias centrais). Um bloco de células de um derrame pleural pode ser substituído por uma biópsia central.
• Capaz de engolir e reter a medicação administrada por via oral. Não apresenta anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, como síndrome de má absorção ou grandes ressecções do estômago ou intestino delgado que possam alterar a absorção do medicamento.
• Para os participantes na fase de determinação da dose, é necessário um período mínimo de washout de pelo menos 5 meias-vidas entre a última dose da terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) e a primeira dose do tratamento do estudo. Para pacientes em uso de crizotinibe, uma pausa de 7 dias é suficiente. Um período de washout mais curto pode ser considerado no caso de agravamento da doença, após discussão com o Patrocinador. Nenhum washout é necessário se a terapia antineoplásica mais recente for o alectinibe.
• Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades de tratamento para ≤ Grau 1 ou para seus níveis pré-tratamento, exceto para eventos adversos (EAs) que, na opinião do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.
• Os pacientes podem ser virgens de quimioterapia ou ter recebido quimioterapia à base de platina para doença localmente avançada ou metastática. Os efeitos agudos da terapia devem ter resolvido a gravidade da linha de base ou grau CTCAE ≤1, exceto para EAs que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente. Os pacientes que receberam tratamento anterior com inibidores de checkpoint são elegíveis.
• Recuperação dos efeitos de qualquer grande cirurgia ou lesão traumática significativa pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

• Para todas as mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo deve ser obtido na consulta inicial antes de iniciar o tratamento do estudo. Para mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis (ausência de ovários e/ou útero): concordância em permanecer abstinente ou usar dois métodos contraceptivos adequados, incluindo pelo menos um método com taxa de falha de < 1% ao ano, durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento em estudo.

  • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
  • Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente ou usar um método contraceptivo de barreira (por exemplo, camisinha) durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo e concordância em abster-se de doar esperma durante este mesmo período

  • Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez.
  • A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
• Pacientes com lesões assintomáticas e não tratadas do sistema nervoso central (SNC) são permitidos neste estudo, desde que o SNC não seja um local de doença progressiva em monoterapia com alectinibe. Se o SNC for um local de doença progressiva em monoterapia com alectinibe, o tratamento das lesões do SNC é necessário para inscrição.
• O uso de profilaxia de convulsões é permitido desde que os pacientes estejam tomando medicamentos antiepilépticos não indutores enzimáticos (não-EIAED). Se os pacientes estavam anteriormente em EIAEDs e estes foram descontinuados, eles devem ter sido descontinuados por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento. Se os pacientes precisarem de uma medicação antiepiléptica, um CYP3A4 não EIAED pode ser usado, como levetiracetam, ácido valpróico, gabapentina, topiramato ou lacosamida.
• Os pacientes que necessitam de esteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição
• Pacientes com doença leptomeníngea assintomática são elegíveis para participação neste estudo. No entanto, os pacientes que tiveram progressão da doença leptomeníngea em uso de alectinibe precisarão se submeter à radiação do SNC para atender à elegibilidade.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia dentro de 3 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes.
• Participantes que apresentaram progressão de lesões do SNC com alectinibe que não receberam terapias locais do SNC (radiação, cirurgia) para tratar as lesões. Imagens do SNC obtidas pelo menos 21 dias após o término da radiação são necessárias para confirmação da resposta.
• Radioterapia (exceto paliativo para aliviar a dor óssea) dentro de 7 dias após a entrada no estudo. A radiação paliativa (≤ 10 frações) deve ter sido concluída pelo menos 48 horas antes da entrada no estudo. A irradiação cerebral estereotáxica ou de pequeno campo deve ter sido concluída pelo menos 7 dias antes da entrada no estudo. A radiação cerebral total e a radiação para metástase leptomeníngea devem ter sido concluídas pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo. Os efeitos agudos da radiação devem ter resolvido a gravidade da linha de base ou grau CTCAE ≤1, exceto para EAs que, no julgamento do investigador, não constituem um risco de segurança para o paciente.

• Participantes com dor relacionada ao tumor não controlada.

  • Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da inscrição.
  • Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástases epidurais que não estão atualmente associadas à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia loco-regional, se apropriado, antes da inscrição.
• Pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição e que não desejam e/ou são elegíveis para mudar para um bisfosfonato durante o estudo.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• História de hipersensibilidade ao alectinibe ou a qualquer um de seus excipientes. Além disso, indivíduos incapazes de tolerar a dose de 600 mg duas vezes ao dia (BID) de alectinibe não poderão se inscrever, a menos que doses de alectinibe abaixo do nível de entrada estejam sendo investigadas (por exemplo, níveis de dose -1 e -2) e toleraram previamente a monoterapia com alectinibe na dose que está sendo investigada.
• Participantes com transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos.
• História de fibrose intersticial extensa, disseminada, bilateral ou presença de grau 3 ou 4 ou doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante ou fibrose pulmonar. Pacientes com histórico de pneumonite por radiação prévia não são excluídos.
• Albumina sérica < 2,5 g/dL
• Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou história de tuberculose ativa
• Uso atual ou necessidade antecipada de alimentos ou medicamentos conhecidos como inibidores fortes ou moderados do CYP3A4, incluindo sua administração dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, inibidores fortes do CYP3A4: suco de toranja ou frutas cítricas relacionadas com toranja/toranja [por exemplo, Sevilha laranjas, toranjas], cetoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodona, lopinavir, troleandomicina, mibefradil e conivaptan; Inibidores moderados do CYP3A4: eritromicina, verapamil, atazanavir , delavirdina, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacina, cimetidina). Para participantes na porção de escalonamento de dose, nenhum inibidor de CYP3A4 deve ser administrado durante os primeiros 21 dias do estudo, independentemente da força.
• Uso atual ou necessidade antecipada de medicamentos que são indutores fortes ou moderados do CYP3A4, incluindo sua administração dentro de 2 semanas antes do primeiro tratamento do estudo (ou seja, fenobarbital, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, clevidipina, erva de São João). Para participantes na porção de escalonamento de dose, nenhum indutor de CYP3A4 deve ser administrado durante os primeiros 21 dias do estudo, independentemente da força.
• Insuficiência cardíaca congestiva sintomática atual ou história de insuficiência cardíaca congestiva sintomática nos últimos 3 meses, definida como Classificação 2-4 da New York Heart Association
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% ou limite inferior institucional do normal, o que for menor
• Diagnóstico atual de bradicardia sintomática

• Função hematológica e de órgão final anormal, definida pelos seguintes resultados laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos < 1500 células/uL (o suporte do fator estimulador de colônias de granulócitos não deve ser usado dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1).
  • Contagem de plaquetas < 100.000/uL
  • Hemoglobina < 9,0 g/dL (pacientes podem receber transfusão acima desse limite)
  • INR e aPTT > 1,5 x LSN (limite superior do normal)
  • Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
  • Creatinina sérica > 1,5x o LSN ou uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) calculada usando a equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD) de < 45 mL/min/1,73 m2
  • Lipase sérica > 1,5x LSN

• Doença hepática caracterizada por:

  • Alanina aminotransferase e asparato aminotransferase (ALT ou AST) > 3x LSN (ou > 5x LSN para pacientes com metástase hepática concomitante) confirmados em duas medições consecutivas OU
  • Bilirrubina sérica > 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida e com nível sérico de bilirrubina > 3 x LSN podem ser inscritos.
  • Função sintética prejudicada ou outras condições de doença hepática descompensada, como coagulopatia, encefalopatia hepática, ascite e sangramento de varizes esofágicas
  • Hepatite viral aguda ou autoimune ativa, alcoólica ou outros tipos de hepatite aguda

• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina, coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular. Os pacientes serão excluídos da participação no estudo se tiverem algum dos seguintes fatores de risco para RVO:

  • Glaucoma com pressão intraocular ≥ 21 mmHg
  • Colesterol sérico de grau ≥ 2 (pacientes com histórico de colesterol elevado controlado com medicação hipolipemiante para grau ≤ 1 são elegíveis)
  • Grau ≥ 2 hipertrigliceridemia (pacientes com histórico de colesterol elevado controlado com medicação hipolipemiante para grau ≤ 1 são elegíveis)
  • Grau ≥ 2 ou hiperglicemia sintomática (jejum). A hiperglicemia pode ser corrigida com medicamentos para Grau ≤ 1.
  • Hipertensão não controlada de Grau ≥ 2 (pacientes com histórico de hipertensão controlada com medicação anti-hipertensiva de Grau ≤ 1 são elegíveis)
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Evidência de malignidade ativa (exceto NSCLC atual, câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer papilífero de tireoide, massas renais localizadas/estáveis, carcinoma ductal in situ/carcinoma lobular in situ (DCIS/LCIS) da mama , ou câncer de próstata localizado e presumivelmente curado) nos últimos 3 anos.
• Doença inflamatória gastrointestinal ativa ou ressecção gástrica prévia ou banda abdominal.
• Incapacidade ou falta de vontade de engolir comprimidos
• Uso concomitante de outros inibidores da tirosina quinase
• Tratamento prévio com um inibidor da via quinase ativada por mitógeno (MAPK)
• Alergia ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de cobimetinibe
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado do exame físico ou achado laboratorial clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que impeça o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o participante em alto risco de tratamento complicações.