Alectinib 联合 Cobimetinib 治疗晚期 ALK 重排 (ALK+) NSCLC 的 IB/II 期研究

纳入标准：

• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• 携带 ALK 重排的转移性 NSCLC（IV 期，AJCC v7.0）的组织学或细胞学确诊诊断，由食品和药物管理局 (FDA) 批准的荧光原位杂交 (FISH) 测试确定，使用 Vysis® ALK分解 FISH 探针，或 Ventana® 免疫组织化学 (IHC) 测试。 通过本地诊断测试使用下一代测序 (NGS) 进行的诊断将被接受用于注册，但需要使用 FISH 或 IHC 进行确认。
• 对于扩展队列：患者必须在艾乐替尼治疗期间出现疾病进展（包括接受艾乐替尼作为一线治疗的患者）。 艾乐替尼治疗进展后不允许进行后续抗肿瘤治疗（包括其他 ALK 抑制剂或化疗）。 注意：研究剂量探索部分的患者可能在艾乐替尼治疗进展后接受了其他抗肿瘤治疗。
• 至少一个 RECIST 1.1 版定义的可测量损伤。 以前受过照射的病灶不可测量，除非该病灶在辐射后表现出明显的进展。
• 对于在扩展阶段接受治疗的患者，东部合作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。 研究剂量探索部分的参与者需要 ECOG PS ≤ 1。
• 预期寿命超过 12 周
• 治疗前、治疗中肿瘤和进展活检（核心活检）患者的意愿和疾病可及性。 来自胸腔积液的细胞块可以代替核心活检。
• 能够吞咽和保留口服药物。 没有任何临床上显着的胃肠道异常，例如吸收不良综合征或可能改变药物吸收的胃或小肠大切除术。
• 对于处于剂量探索阶段的参与者，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗的最后一剂与研究治疗的第一剂之间需要至少 5 个半衰期的最短清除期。 对于使用克唑替尼的患者，7 天的清除期就足够了。 在与主办方讨论后，如果疾病发作，可以考虑缩短清除期。 如果最近的抗肿瘤治疗是艾乐替尼，则不需要清除。
• 患者必须已从治疗毒性中恢复至 ≤ 1 级或治疗前水平，研究者判断不构成患者安全风险的不良事件 (AE) 除外。
• 患者可以是未接受过化疗的，也可以是接受过铂类化疗治疗局部晚期或转移性疾病的患者。 治疗的急性效应必须已解决至基线严重程度或 CTCAE 等级≤1，但研究者判断不构成患者安全风险的 AE 除外。 之前接受过检查点抑制剂治疗的患者符合条件。
• 在研究治疗药物首次给药前至少 28 天从任何大手术或重大外伤的影响中恢复

• 对于所有有生育能力的女性，在开始研究治疗之前的基线访视中必须获得阴性妊娠试验。 对于非绝经后（≥ 12 个月非治疗引起的闭经）或手术绝育（没有卵巢和/或子宫）的女性：同意保持禁欲或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种避孕方法在治疗期间和最后一次研究药物给药后至少 90 天内，每年的失败率 < 1%。

  • 仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括输卵管结扎、男性绝育、激素植入、确定、正确使用复方口服或注射激素避孕药，以及某些宫内节育器。 或者，可以结合使用两种方法（例如，两种屏障方法，如避孕套和宫颈帽），以实现每年 <1% 的失败率。 屏障方法必须始终辅以杀精子剂的使用。

• 对于男性：同意在治疗期间和最后一剂研究药物后至少 90 天内保持禁欲或使用屏障避孕方法（例如，避孕套），并同意在同一时期内不捐献精子

  • 有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间保持禁欲或使用避孕套。
  • 仅当禁欲符合患者偏好的和通常的生活方式时，才可以接受。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
• 只要 CNS 不是接受艾乐替尼单药治疗的进展性疾病部位，就允许患有未经治疗、控制的无症状中枢神经系统 (CNS) 病变的患者参加本试验。 如果 CNS 是艾乐替尼单药治疗的进展性疾病部位，则需要治疗 CNS 病变才能入组。
• 只要患者正在服用非酶诱导抗癫痫药物（非 EIAED），就允许使用癫痫预防。 如果患者之前服用过 EIAED 并且已经停药，则必须在治疗开始前至少停药 2 周。 如果患者需要抗癫痫药物，则可以使用 CYP3A4 非 EIAED，例如左乙拉西坦、丙戊酸、加巴喷丁、托吡酯或拉考沙胺。
• 需要类固醇的患者必须在入组前至少 1 周保持稳定或递减剂量
• 患有无症状软脑膜病的患者有资格参加该试验。 然而，接受艾乐替尼治疗后出现软脑膜疾病进展的患者将需要接受 CNS 放疗才能符合资格。

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内接受过化疗的参与者，或因 3 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的参与者。
• 未接受局部 CNS 疗法（放疗、手术）来解决病变的未接受过局部 CNS 疗法（放射、手术）的艾乐替尼 CNS 病变进展的参与者。 需要在完成放疗后至少 21 天获得的 CNS 成像才能确认反应。
• 进入研究后 7 天内接受放射治疗（缓解骨痛的姑息治疗除外）。 必须在进入研究前至少 48 小时完成姑息性放疗（≤ 10 次）。 必须在进入研究前至少 7 天完成立体定向或小视野脑照射。 全脑放疗和软脑膜转移放疗必须在进入研究前至少 2 周完成。 辐射的急性影响必须已解决至基线严重程度或 CTCAE 等级≤1，但研究者判断不构成患者安全风险的 AE 除外。

• 患有无法控制的肿瘤相关疼痛的参与者。

  • 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。
  • 无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。
• 在入组前接受狄诺塞麦治疗且不愿意和/或不符合在研究期间改用双膦酸盐的患者。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 对艾乐替尼或其任何赋形剂过敏史。 此外，不能耐受 600 mg 每天两次 (BID) 艾乐替尼剂量的受试者将不允许入组，除非正在研究低于入门水平的艾乐替尼剂量（例如 剂量水平 -1 和 -2)，并且他们之前曾耐受所研究剂量的艾乐替尼单药治疗。
• 先前进行过同种异体干细胞或实体器官移植的参与者。
• 广泛、播散性、双侧或存在 3 级或 4 级间质性纤维化或间质性肺病的病史，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎或肺纤维化。 不排除既往有放射性肺炎病史的患者。
• 血清白蛋白 < 2.5 g/dL
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性或有活动性结核病史
• 当前使用或预期需要已知强或中度 CYP3A4 抑制剂的食物或药物，包括在首次研究治疗前 2 周内服用（即强 CYP3A4 抑制剂：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果 [例如塞维利亚橘子，柚子]，酮康唑，咪康唑，伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，克拉霉素，泰利霉素，茚地那韦，沙奎那韦，利托那韦，奈非那韦，安普那韦，福沙那韦奈法唑酮，洛匹那韦，醋竹桃霉素，米贝拉地尔和考尼伐坦；中度CYP3A4抑制剂：红霉素，阿那韦氨霉素，维拉韦拉霉素、地拉韦定、氟康唑、地瑞那韦、地尔硫卓、阿瑞吡坦、伊马替尼、托非索泮、环丙沙星、西咪替丁）。 对于剂量递增部分的参与者，在研究的前 21 天内不应使用 CYP3A4 抑制剂，无论强度如何。
• 当前使用或预期需要已知强效或中效 CYP3A4 诱导剂的药物，包括在首次研究治疗前 2 周内给药（即苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平、利福布丁、利福喷丁、氯维地平、圣约翰草）。 对于剂量递增部分的参与者，在研究的前 21 天内不应使用 CYP3A4 诱导剂，无论强度如何。
• 当前有症状的充血性心力衰竭或之前 3 个月有症状性充血性心力衰竭病史，定义为纽约心脏协会 2-4 级
• 左心室射血分数 < 50% 或机构正常下限，以较低者为准
• 目前对症状性心动过缓的诊断

• 血液学和终末器官功能异常，由以下实验室结果定义：

  • 中性粒细胞绝对计数 < 1500 个细胞/uL（在第 1 周期第 1 天之前的 2 周内不应使用粒细胞集落刺激因子支持）。
  • 血小板计数 < 100,000/uL
  • 血红蛋白 < 9.0 g/dL（患者输血可能高于此阈值）
  • INR 和 aPTT > 1.5 x ULN（正常上限）
  • 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者。 接受治疗性抗凝治疗的患者应服用稳定的剂量。
  • 血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍或使用肾病饮食修正 (MDRD) 方程计算的估计肾小球滤过率 (eGFR) < 45 mL/min/1.73 平方米
  • 血清脂肪酶 > 1.5x ULN

• 肝病的特点是：

  • 丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶（ALT 或 AST）> 3x ULN（或 > 5x ULN 对于并发肝转移的患者）连续两次测量确认或
  • 血清胆红素 > 1.5 x ULN。 可以招募血清胆红素水平> 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者。
  • 合成功能受损或失代偿性肝病的其他情况，如凝血病、肝性脑病、腹水和食管静脉曲张出血
  • 急性病毒性或活动性自身免疫性、酒精性或其他类型的急性肝炎

• 眼科检查的视网膜病理史或证据被认为是神经感觉性视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。 如果患者目前已知具有以下任何 RVO 风险因素，则患者将被排除在研究参与之外：

  • 眼压 ≥ 21 mmHg 的青光眼
  • ≥ 2 级血清胆固醇（有降脂药物控制的胆固醇升高史≤ 1 级的患者符合条件）
  • ≥ 2 级高甘油三酯血症（有降脂药物控制的胆固醇升高病史≤ 1 级的患者符合条件）
  • ≥ 2 级或有症状的高血糖症（禁食）。 可以用药物将高血糖症纠正至 ≤ 1 级。
  • ≥ 2 级未控制的高血压（有高血压病史且抗高血压药物控制≤ 1 级的患者符合条件）
• 除了在第 1 周期、第 1 天之前的 28 天内进行诊断以外的重大外科手术，或者在研究过程中预计需要进行重大外科手术。
• 活动性恶性肿瘤的证据（当前非小细胞肺癌、非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、乳头状甲状腺癌、局部/稳定性肾肿块、乳腺导管原位癌/小叶原位癌 (DCIS/LCIS) ，或局部化和假定治愈的前列腺癌）在过去 3 年内。
• 活动性炎症性胃肠道疾病或既往胃切除术或腰带。
• 无法或不愿吞服药片
• 同时使用其他酪氨酸激酶抑制剂
• 先前使用丝裂原活化激酶通路 (MAPK) 抑制剂治疗
• 对 cobimetinib 制剂成分过敏或超敏反应
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室结果合理怀疑可能妨碍使用研究药物或可能影响结果解释或使参与者处于治疗高风险的疾病或状况并发症。