Eine Phase-IB/II-Studie zu Alectinib in Kombination mit Cobimetinib bei fortgeschrittenem ALK-rearrangiertem (ALK+) NSCLC

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten NSCLC (Stadium IV, AJCC v7.0), das eine ALK-Umlagerung trägt, wie durch den von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH) unter Verwendung von Vysis® ALK bestimmt Brechen Sie die FISH-Sonde oder den Ventana® Immunhistochemie (IHC)-Test auseinander. Die Diagnose mittels Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) über einen lokalen diagnostischen Test wird für die Einschreibung akzeptiert, muss jedoch entweder mit FISH oder IHC bestätigt werden.
• Für die Expansionskohorte: Bei den Patienten muss eine Krankheitsprogression unter Alectinib aufgetreten sein (einschließlich Patienten, die Alectinib als Erstlinienbehandlung erhalten haben). Eine nachfolgende antineoplastische Therapie (einschließlich anderer ALK-Hemmer oder Chemotherapie) nach Progression unter Alectinib ist nicht zulässig. Hinweis: Patienten im Dosisfindungsteil der Studie haben nach Progression unter Alectinib möglicherweise eine andere antineoplastische Therapie erhalten.
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1. Zuvor bestrahlte Läsionen sind nicht messbar, es sei denn, die Läsion hat nach der Bestrahlung eine deutliche Progression gezeigt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) ≤ 2 für Patienten, die in der Expansionsphase behandelt werden. ECOG PS ≤ 1 ist für Teilnehmer am Dosisfindungsteil der Studie erforderlich.
• Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen
• Patientenbereitschaft und Krankheit, die für Vorbehandlungs-, Tumor- und Progressionsbiopsien (Stanzbiopsien) zugänglich sind. Ein Zellblock aus einem Pleuraerguss kann eine Stanzbiopsie ersetzen.
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten. Hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien wie Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Medikaments verändern könnten.
• Für Teilnehmer an der Dosisfindungsphase ist eine minimale Auswaschphase von mindestens 5 Halbwertszeiten zwischen der letzten Dosis des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) und der ersten Dosis des Studienmedikaments erforderlich. Bei Patienten unter Crizotinib ist eine 7-tägige Auswaschung ausreichend. Im Falle eines Krankheitsschubs kann nach Rücksprache mit dem Sponsor eine kürzere Washout-Periode in Betracht gezogen werden. Es ist keine Auswaschung erforderlich, wenn die letzte antineoplastische Therapie Alectinib ist.
• Die Patienten müssen sich von den Behandlungstoxizitäten auf ≤ Grad 1 oder auf das Niveau vor der Behandlung erholt haben, mit Ausnahme von unerwünschten Ereignissen (AEs), die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.
• Die Patienten können entweder Chemotherapie-naiv sein oder eine platinbasierte Chemotherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhalten haben. Akute Wirkungen der Therapie müssen auf den Ausgangsschweregrad oder den CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen. Patienten, die zuvor mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
• Erholung von den Auswirkungen einer größeren Operation oder einer signifikanten traumatischen Verletzung mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

• Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Studienbehandlung beim Baseline-Besuch ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind: Vereinbarung, abstinent zu bleiben oder zwei geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden, darunter mindestens eine Methode mit a Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.

  • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessare. Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz oder Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom) während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden

  • Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen.
  • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Patienten mit unbehandelten, kontrollierten asymptomatischen Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) sind in dieser Studie zugelassen, solange das ZNS kein Ort einer progressiven Erkrankung unter Alectinib-Monotherapie ist. Wenn das ZNS ein Ort fortschreitender Erkrankung unter Alectinib-Monotherapie ist, ist eine Behandlung von ZNS-Läsionen für die Aufnahme erforderlich.
• Die Anwendung der Anfallsprophylaxe ist erlaubt, solange die Patienten nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (non-EIAED) einnehmen. Wenn Patienten zuvor EIAEDs erhielten und diese abgesetzt wurden, müssen sie mindestens 2 Wochen vor Behandlungsbeginn abgesetzt worden sein. Wenn Patienten ein Antiepileptikum benötigen, kann ein CYP3A4-Nicht-EIAED wie Levetiracetam, Valproinsäure, Gabapentin, Topiramat oder Lacosamid verwendet werden.
• Patienten, die Steroide benötigen, müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Patienten mit asymptomatischer leptomeningealer Erkrankung sind für die Teilnahme an dieser Studie geeignet. Allerdings müssen sich Patienten, die unter Alectinib ein Fortschreiten der leptomeningealen Erkrankung hatten, einer ZNS-Bestrahlung unterziehen, um die Eignung zu erfüllen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studie eine Chemotherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 3 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, bei denen es unter Alectinib zu einer Progression von ZNS-Läsionen kam, die keine lokalen ZNS-Therapien (Bestrahlung, Operation) zur Behandlung der Läsionen erhalten haben. ZNS-Bildgebung, die mindestens 21 Tage nach Abschluss der Bestrahlung erstellt wurde, ist zur Bestätigung des Ansprechens erforderlich.
• Strahlentherapie (außer palliativ zur Linderung von Knochenschmerzen) innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt. Palliative Bestrahlung (≤ 10 Fraktionen) muss mindestens 48 Stunden vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Die stereotaktische oder Kleinfeld-Hirnbestrahlung muss mindestens 7 Tage vor Studieneintritt abgeschlossen sein. Ganzhirnbestrahlung und Bestrahlung bei leptomeningealen Metastasen müssen mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Akute Strahlenwirkungen müssen bis zum Ausgangsschweregrad oder CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von UEs, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Patienten darstellen.

• Teilnehmer mit unkontrollierten tumorbedingten Schmerzen.

  • Symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), sollten vor der Aufnahme behandelt werden.
  • Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Aufnahme für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.
• Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten und nicht bereit und/oder berechtigt sind, während der Studie auf ein Bisphosphonat umzustellen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Alectinib oder einen seiner Hilfsstoffe. Darüber hinaus dürfen Probanden, die die Dosis von 600 mg Alectinib zweimal täglich (BID) nicht vertragen, nicht aufgenommen werden, es sei denn, Alectinib-Dosen unterhalb der Einstiegsdosis werden untersucht (z. Dosisstufe -1 und -2) und sie haben zuvor eine Alectinib-Monotherapie in der untersuchten Dosis vertragen.
• Teilnehmer mit vorheriger allogener Stammzellen- oder solider Organtransplantation.
• Vorgeschichte einer ausgedehnten, disseminierten, bilateralen oder Anwesenheit von interstitieller Fibrose Grad 3 oder 4 oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, interstitieller Lungenerkrankung, obliterativer Bronchiolitis oder Lungenfibrose. Patienten mit einer Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis sind nicht ausgeschlossen.
• Serumalbumin < 2,5 g/dl
• Positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Tuberkulose in der Vorgeschichte
• Aktuelle Einnahme oder voraussichtlicher Bedarf an Nahrungsmitteln oder Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Hemmer sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung (d. h. starke CYP3A4-Hemmer: Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte [z Orangen, Pampelmusen], Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Indinavir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Nefazodon, Lopinavir, Troleandomycin, Mibefradil und Conivaptan; , Delavirdin, Fluconazol, Darunavir, Diltiazem, Aprepitant, Imatinib, Tofisopam, Ciprofloxacin, Cimetidin). Teilnehmern des Dosiseskalationsteils sollten während der ersten 21 Tage der Studie unabhängig von der Stärke keine CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.
• Derzeitige Anwendung oder voraussichtlicher Bedarf an Arzneimitteln, die bekanntermaßen starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren sind, einschließlich ihrer Verabreichung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung (dh Phenobarbital, Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Rifabutin, Rifapentin, Clevidipin, Johanniskraut). Teilnehmern des Dosiseskalationsteils sollten während der ersten 21 Tage der Studie unabhängig von der Stärke keine CYP3A4-Induktoren verabreicht werden.
• Aktuelle symptomatische Herzinsuffizienz oder Vorgeschichte von symptomatischer Herzinsuffizienz in den letzten 3 Monaten, definiert als New York Heart Association-Klassifikation 2-4
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % oder institutionelle Untergrenze des Normalwerts, je nachdem, welcher Wert niedriger ist
• Aktuelle Diagnose einer symptomatischen Bradykardie

• Abnormale hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse:

  • Absolute Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/µl (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor sollte nicht innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 verwendet werden).
  • Thrombozytenzahl < 100.000/uL
  • Hämoglobin < 9,0 g/dl (Patienten können über diesem Schwellenwert transfundiert werden)
  • INR und aPTT > 1,5 x ULN (Obergrenze des Normalbereichs)
  • Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
  • Serumkreatinin > 1,5x ULN oder eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), berechnet unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Gleichung von < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase > 1,5x ULN

• Lebererkrankung gekennzeichnet durch:

  • Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase (ALT oder AST) > 3x ULN (oder > 5x ULN bei Patienten mit gleichzeitiger Lebermetastasierung), bestätigt durch zwei aufeinanderfolgende Messungen ODER
  • Serumbilirubin > 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel > 3 x ULN haben, können aufgenommen werden.
  • Beeinträchtigte synthetische Funktion oder andere Zustände einer dekompensierten Lebererkrankung, wie Koagulopathie, hepatische Enzephalopathie, Aszites und Blutungen aus Ösophagusvarizen
  • Akute virale oder aktive Autoimmun-, Alkohol- oder andere Arten von akuter Hepatitis

• Vorgeschichte oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für neurosensorische Netzhautablösung, zentrale seröse Chorioretinopathie, Netzhautvenenverschluss (RVO) oder neovaskuläre Makuladegeneration gilt. Patienten werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen, wenn derzeit bekannt ist, dass sie einen der folgenden Risikofaktoren für RVO haben:

  • Glaukom mit Augeninnendruck ≥ 21 mmHg
  • Serumcholesterin Grad ≥ 2 (Patienten mit erhöhtem Cholesterin in der Vorgeschichte, die mit lipidsenkenden Medikamenten auf Grad ≤ 1 kontrolliert wurden, sind geeignet)
  • Hypertriglyceridämie Grad ≥ 2 (Patienten mit erhöhtem Cholesterinspiegel in der Vorgeschichte, die mit lipidsenkenden Medikamenten auf Grad ≤ 1 kontrolliert wurden, sind geeignet)
  • Grad ≥ 2 oder symptomatische Hyperglykämie (Nüchtern). Hyperglykämie kann mit Medikamenten bis Grad ≤ 1 korrigiert werden.
  • Unkontrollierter Bluthochdruck Grad ≥ 2 (Patienten mit Bluthochdruck in der Anamnese, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten auf Grad ≤ 1 kontrolliert wurde, sind geeignet)
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Nachweis einer aktiven Malignität (außer aktuellem NSCLC, nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Zervixkarzinom, papillärem Schilddrüsenkrebs, lokalisierten/stabilen Nierentumoren, duktalem in-situ-/lobulärem in-situ-Karzinom (DCIS/LCIS) der Brust , oder lokalisierter und vermutlich geheilter Prostatakrebs) innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Aktive entzündliche Magen-Darm-Erkrankung oder frühere Magenresektion oder Lapband.
• Unfähigkeit oder Unwilligkeit, Pillen zu schlucken
• Gleichzeitige Anwendung anderer Tyrosinkinase-Hemmer
• Vorherige Behandlung mit einem Inhibitor des Mitogen-aktivierten Kinase-Signalwegs (MAPK).
• Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Cobimetinib-Formulierung
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Verwendung eines Prüfpräparats ausschließen oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer einem hohen Behandlungsrisiko aussetzen könnten Komplikationen.