진행성 ALK-재배열(ALK+) NSCLC에서 코비메티닙과 병용한 알렉티닙의 IB/II상 연구

포함 기준:

• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.
• 연령 ≥ 18세.
• Vysis® ALK를 사용하여 FDA(Food and Drug Administration) 승인 FISH(Fluorescence in-situ hybridization) 테스트에 의해 결정된 ALK 재배열을 수반하는 전이성 NSCLC(4기, AJCC v7.0)의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 진단 FISH Probe 또는 Ventana® 면역조직화학(IHC) 테스트를 분리합니다. 지역 진단 테스트를 통한 차세대 시퀀싱(NGS)을 사용한 진단은 등록을 위해 허용되지만 FISH 또는 IHC로 확인해야 합니다.
• 확장 코호트의 경우: 환자는 알렉티닙(1차 치료로 알렉티닙을 받은 환자 포함)에서 질병 진행이 있어야 합니다. 알렉티닙 진행 후 후속 항신생물 요법(다른 ALK 억제제 또는 화학 요법 포함)은 허용되지 않습니다. 참고: 연구의 용량 찾기 부분에 있는 환자는 알렉티닙 진행 후 다른 항종양 요법을 받았을 수 있습니다.
• RECIST 버전 1.1에 정의된 최소 하나의 측정 가능한 병변. 이전에 조사된 병변은 병변이 방사선 후 명확한 진행을 나타내지 않는 한 측정할 수 없습니다.
• 확장기에서 치료받은 환자의 경우 ECOG(Eastern Cooperative Group) 수행 상태 ≤ 2. ECOG PS ≤ 1은 연구의 용량 결정 부분 참가자에게 필요합니다.
• 12주 이상의 기대 수명
• 치료 전, 치료 중 종양 및 진행 생검(핵심 생검)에 접근할 수 있는 환자 의지 및 질병. 흉막 삼출액의 세포 블록은 코어 생검을 대체할 수 있습니다.
• 경구 투여 약물을 삼키고 유지할 수 있습니다. 흡수장애 증후군이나 약물의 흡수를 변화시킬 수 있는 위 또는 소장의 대절제와 같은 임상적으로 유의한 위장 이상이 없습니다.
• 용량 결정 단계 참가자의 경우 티로신 키나제 억제제(TKI) 요법의 마지막 용량과 연구 치료제의 첫 번째 용량 사이에 최소 5 반감기의 최소 휴약 기간이 필요합니다. 크리조티닙을 사용하는 환자의 경우 7일 세척이면 충분합니다. 후원사와 논의한 후 질병 발발의 경우 더 짧은 휴약 기간을 고려할 수 있습니다. 가장 최근의 항종양 요법이 알렉티닙인 경우 휴약이 필요하지 않습니다.
• 환자는 치료 독성에서 1등급 이하 또는 치료 전 수준으로 회복되었어야 합니다. 단, 조사관의 판단에 따라 환자에게 안전 위험을 초래하지 않는 부작용(AE)은 예외입니다.
• 환자는 화학 요법에 순진하거나 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대해 백금 기반 화학 요법을 받았을 수 있습니다. 치료의 급성 효과는 기준선 중증도 또는 CTCAE 등급 ≤1로 해결되어야 합니다. 단, 연구자의 판단에 따라 환자에게 안전 위험을 초래하지 않는 AE는 예외입니다. 관문 억제제로 이전에 치료를 받은 환자가 자격이 있습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 최소 28일 전에 대수술 또는 심각한 외상의 영향으로부터 회복

• 모든 가임 여성의 경우, 연구 치료를 시작하기 전에 기준선 방문에서 음성 임신 검사를 받아야 합니다. 폐경 후(≥ 12개월의 비치료 유발성 무월경) 또는 외과적 불임(난소 및/또는 자궁 부재)이 아닌 여성의 경우: 금욕을 유지하거나 두 가지 적절한 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 90일 동안 연간 1% 미만의 실패율.

  • 절제는 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온법 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 실패율이 연간 1% 미만인 피임법의 예로는 난관 결찰, 남성 불임술, 호르몬 이식, 확립된 경구 또는 주사 호르몬 피임법의 적절한 사용, 특정 자궁 내 장치 등이 있습니다. 또는 두 가지 방법(예: 콘돔 및 자궁경부 캡과 같은 두 가지 차단 방법)을 결합하여 연간 1% 미만의 실패율을 달성할 수 있습니다. 배리어 방법은 항상 살정제 사용으로 보완되어야 합니다.

• 남성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 90일 동안 금욕을 유지하거나 장벽 피임법(예: 콘돔)을 사용하는 데 동의하고 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의

  • 임신한 파트너가 있는 남성은 임신 기간 동안 금욕을 유지하거나 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다.
  • 절제는 환자가 선호하고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우에만 허용됩니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
• 치료되지 않고 조절되는 무증상 중추신경계(CNS) 병변이 있는 환자는 CNS가 알렉티닙 단독 요법에서 진행성 질환 부위가 아닌 한 이 시험에서 허용됩니다. CNS가 알렉티닙 단독요법에서 진행성 질환의 부위인 경우, 등록을 위해 CNS 병변의 치료가 필요합니다.
• 환자가 비효소 유도 항간질제(non-EIAED)를 복용하는 한 발작 예방의 사용이 허용됩니다. 환자가 이전에 EIAED를 사용 중이었고 이를 중단한 경우 치료 시작 전 최소 2주 동안 중단했어야 합니다. 환자에게 항간질제가 필요한 경우 레베티라세탐, 발프로산, 가바펜틴, 토피라메이트 또는 라코사미드와 같은 CYP3A4 비 EIAED를 사용할 수 있습니다.
• 스테로이드가 필요한 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
• 무증상 연수막 질환 환자는 이 시험에 참여할 자격이 있습니다. 그러나 알렉티닙으로 연수막 질환이 진행된 환자는 적격성을 충족하기 위해 CNS 방사선을 받아야 합니다.

제외 기준:

• 연구 참여 전 3주 이내에 화학 요법을 받은 참가자 또는 3주 이상 전에 투여된 약제로 인해 부작용이 회복되지 않은 참가자.
• 병변을 해결하기 위해 국소 CNS 요법(방사선, 수술)을 받지 않은 알렉티닙에서 CNS 병변의 진행을 경험한 참가자. 반응 확인을 위해 방사선 완료 후 최소 21일 후에 얻은 CNS 영상이 필요합니다.
• 연구 시작 7일 이내의 방사선 요법(뼈 통증 완화를 위한 완화제 제외). 완화 방사선(≤ 10 분할)은 연구 시작 최소 48시간 전에 완료되어야 합니다. 정위 또는 소영역 뇌 조사는 연구 시작 최소 7일 전에 완료되어야 합니다. 전체 뇌 방사선 및 연수막 전이에 대한 방사선은 연구 시작 최소 2주 전에 완료되어야 합니다. 방사선의 급성 영향은 기준선 중증도 또는 CTCAE 등급 ≤1로 해결되어야 합니다.

• 통제되지 않는 종양 관련 통증이 있는 참가자.

  • 완화 방사선 요법이 가능한 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다.
  • 추가 성장이 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 위해 고려되어야 합니다.
• 연구 중에 비스포스포네이트로 전환할 의향 및/또는 자격이 없는 등록 전에 데노수맙을 받는 환자.
• 임산부 또는 수유부.
• 알렉티닙 또는 그 부형제에 대한 과민증의 병력. 또한 600 mg 1일 2회(BID) 용량의 알렉티닙을 견딜 수 없는 피험자는 등록 수준 미만의 알렉티닙 용량이 조사되지 않는 한 등록이 허용되지 않습니다(예: 용량 수준 -1 및 -2) 이전에 조사 중인 용량에서 알렉티닙 단독 요법을 견뎌냈습니다.
• 이전에 동종이계 줄기 세포 또는 고형 장기 이식을 받은 참가자.
• 광범위한, 파종성, 양측성 또는 3등급 또는 4등급 간질성 섬유증 또는 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 폐쇄성 세기관지염 또는 폐섬유증을 포함한 간질성 폐 질환의 병력이 있는 자. 이전 방사선 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되지 않습니다.
• 혈청 알부민 < 2.5g/dL
• 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 양성 검사 또는 활동성 결핵 병력
• 강력하거나 중등도의 CYP3A4 억제제로 알려진 식품 또는 약물에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성(즉, 강력한 CYP3A4 억제제: 자몽 주스 또는 자몽/자몽 관련 감귤류[예: 세비야 오렌지, 포멜로], 케토코나졸, 미코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르 네파조돈, 로피나비르, 트롤레안도마이신, 미베프라딜 및 코니밥탄; 중등도 CYP3A4 억제제: 에리스로마이신, 베라파밀 , 델라비르딘, 플루코나졸, 다루나비르, 딜티아젬, 아프레피탄트, 이마티닙, 토피소팜, 시프로플록사신, 시메티딘). 용량 증량 부분의 참가자의 경우, 강도에 관계없이 연구의 첫 21일 동안 CYP3A4 억제제를 투여해서는 안 됩니다.
• 첫 번째 연구 치료 전 2주 이내에 투여하는 것을 포함하여 강력하거나 중간 정도의 CYP3A4 유도제로 알려진 약물(즉, 페노바르비탈, 리팜핀, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 클레비디핀, 세인트 존스 워트)에 대한 현재 사용 또는 예상되는 필요성. 용량 증량 부분의 참가자의 경우, 강도에 관계없이 연구의 첫 21일 동안 CYP3A4 유도제를 투여해서는 안 됩니다.
• New York Heart Association Classification 2-4로 정의된 현재 증상이 있는 울혈성 심부전 또는 지난 3개월 동안 증상이 있는 울혈성 심부전의 병력
• 좌심실 박출률 < 50% 또는 제도적 정상 하한 중 낮은 쪽
• 증상이 있는 서맥의 현재 진단

• 다음 실험실 결과로 정의되는 비정상적인 혈액학적 및 말단 장기 기능:

  • 절대 호중구 수 < 1500 세포/uL(과립구 콜로니 자극 인자 지원은 주기 1, 1일 전 2주 이내에 사용해서는 안 됨).
  • 혈소판 수 < 100,000/uL
  • 헤모글로빈 < 9.0g/dL(환자는 이 임계값 이상으로 수혈될 수 있음)
  • INR 및 aPTT > 1.5 x ULN(정상의 상한)
  • 이는 항응고 치료를 받지 않는 환자에게만 적용됩니다. 치료용 항응고제를 투여받는 환자는 안정적인 용량을 유지해야 합니다.
  • 혈청 크레아티닌 > 1.5x ULN 또는 Modification of Diet in Renal Disease(MDRD) 공식을 사용하여 계산한 추정 사구체 여과율(eGFR) < 45 mL/min/1.73 m2
  • 혈청 리파아제 > 1.5x ULN

• 다음을 특징으로 하는 간 질환:

  • Alanine aminotransferase 및 asparate aminotransferase(ALT 또는 AST) > 3x ULN(또는 동시 간 전이가 있는 환자의 경우 > 5x ULN)이 2회 연속 측정에서 확인됨 또는
  • 혈청 빌리루빈 > 1.5 x ULN. 혈청 빌리루빈 수치가 > 3 x ULN인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있습니다.
  • 손상된 합성 기능 또는 응고 장애, 간성 뇌병증, 복수 및 식도 정맥류 출혈과 같은 보상되지 않은 간 질환의 기타 상태
  • 급성 바이러스성 또는 활동성 자가면역, 알코올성 또는 기타 유형의 급성 간염

• 신경감각망막박리, 중심장액맥락망막병증, 망막정맥폐쇄(RVO) 또는 신생혈관성 황반 변성의 위험 인자로 간주되는 안과 검사에서 망막 병리의 병력 또는 증거. RVO에 대해 다음과 같은 위험 요소가 있는 것으로 현재 알려진 환자는 연구 참여에서 제외됩니다.

  • 안압이 21mmHg 이상인 녹내장
  • 2등급 이상의 혈청 콜레스테롤(지질 저하제로 1등급 이하로 조절된 콜레스테롤 수치 상승 병력이 있는 환자가 적합함)
  • 등급 ≥ 2 고중성지방혈증(지질 저하 약물로 등급 ≤ 1로 조절된 콜레스테롤 상승 병력이 있는 환자가 자격이 됨)
  • 등급 ≥ 2 또는 증후성 고혈당증(공복). 고혈당증은 1등급 이하의 약물로 교정할 수 있습니다.
  • 조절되지 않는 고혈압 2등급 이상(항고혈압제로 1등급 이하로 조절되는 고혈압 병력이 있는 환자가 대상임)
• 주기 1, 1일 전 28일 이내의 진단 또는 연구 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우를 제외한 주요 수술.
• 활동성 악성 종양의 증거(현재 NSCLC 이외, 비흑색종 피부암, 상피내 자궁경부암, 유두상 갑상선암, 국소/안정 신장 종괴, 유방의 유관 상피내암종/소엽상피내암종(DCIS/LCIS)) , 또는 국소화되고 완치된 것으로 추정되는 전립선암)이 지난 3년 이내에 발생했습니다.
• 활성 염증성 위장 질환 또는 이전의 위 절제 또는 랩 밴드.
• 알약을 삼키지 못하거나 삼키지 못함
• 다른 티로신 키나제 억제제의 병용
• 미토겐 활성화 키나아제 경로(MAPK) 억제제로 사전 치료
• 코비메티닙 제형 성분에 대한 알레르기 또는 과민증
• 연구 약물의 사용을 방해하거나 결과 해석에 영향을 미치거나 참가자를 치료 위험이 높게 만들 수 있는 질병 또는 상태에 대해 합리적으로 의심되는 모든 기타 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견 합병증.