Een fase IB/II-studie van alectinib gecombineerd met cobimetinib bij geavanceerde ALK-herschikte (ALK+) NSCLC

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerd NSCLC (stadium IV, AJCC v7.0) met een ALK-herschikking, zoals bepaald door de door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde fluorescentie in-situ hybridisatie (FISH)-test, met behulp van Vysis® ALK Breek de FISH Probe of de Ventana® immunohistochemie (IHC)-test uit elkaar. Diagnose met behulp van next generation sequencing (NGS) via een lokale diagnostische test wordt geaccepteerd voor inschrijving, maar moet worden bevestigd met FISH of IHC.
• Voor het uitbreidingscohort: Patiënten moeten ziekteprogressie hebben gehad op alectinib (inclusief patiënten die alectinib als eerstelijnsbehandeling kregen). Daaropvolgende antineoplastische therapie (inclusief andere ALK-remmers of chemotherapie) na progressie op alectinib is niet toegestaan. Opmerking: patiënten in het dosisbepalingsgedeelte van de studie hebben mogelijk andere antineoplastische therapie gekregen na progressie op alectinib.
• Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST versie 1.1. Eerder bestraalde laesies zijn niet meetbaar, tenzij de laesie duidelijke progressie vertoont na bestraling.
• Eastern Cooperative Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2 voor patiënten behandeld in de expansiefase. ECOG PS ≤ 1 is vereist voor deelnemers aan het dosisbepalingsgedeelte van het onderzoek.
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Bereidheid van de patiënt en ziekte toegankelijk voor voorbehandeling, tumor tijdens behandeling en progressiebiopten (kernbiopten). Een celblok van een pleurale effusie kan worden vervangen door een kernbiopsie.
• In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en vast te houden. Heeft geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of dunne darm die de absorptie van de medicatie kan veranderen.
• Voor deelnemers aan de dosisbepalingsfase is een minimale wash-outperiode van ten minste 5 halfwaardetijden tussen de laatste dosis tyrosinekinaseremmer (TKI)-therapie en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vereist. Voor patiënten op crizotinib is een wash-out van 7 dagen voldoende. Na overleg met de sponsor kan een kortere wash-outperiode worden overwogen in het geval van een opflakkering van de ziekte. Er is geen wash-out nodig als de meest recente antineoplastische therapie alectinib is.
• Patiënten moeten hersteld zijn van behandelingstoxiciteiten tot ≤ Graad 1 of tot hun niveaus van voor de behandeling, met uitzondering van bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de patiënt vormen.
• Patiënten kunnen chemotherapie-naïef zijn of op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte. De acute effecten van de therapie moeten zijn verdwenen tot de ernst van de uitgangswaarde of tot CTCAE-graad ≤1, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de patiënt vormen. Patiënten die eerder zijn behandeld met checkpointremmers komen in aanmerking.
• Herstel van de effecten van een grote operatie of significant traumatisch letsel ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

• Voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden, moet een negatieve zwangerschapstest worden verkregen bij het basisbezoek voordat met de studiebehandeling wordt begonnen. Voor vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder): afspraak om onthouding te blijven of twee adequate anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder ten minste één methode met een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  • Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten. Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een cervicaal kapje) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven of een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken (bijv. condoom) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en akkoord om gedurende dezelfde periode af te zien van het doneren van sperma

  • Mannen met een zwangere partner moeten ermee instemmen zich te onthouden of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap.
  • Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
• Patiënten met onbehandelde, gecontroleerde asymptomatische laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn toegestaan ​​in deze studie zolang het CZS geen plaats is van progressieve ziekte bij monotherapie met alectinib. Als het CZS een plaats is van progressieve ziekte bij monotherapie met alectinib, is behandeling van CZS-laesies vereist voor inschrijving.
• Het gebruik van profylaxe van aanvallen is toegestaan ​​zolang patiënten niet-enzyminducerende anti-epileptica (non-EIAED) gebruiken. Als patiënten eerder EIAED's gebruikten en deze zijn gestaakt, moeten ze ten minste 2 weken voor aanvang van de behandeling zijn gestaakt. Als patiënten anti-epileptica nodig hebben, kan een CYP3A4 non-EIAED worden gebruikt, zoals levetiracetam, valproïnezuur, gabapentine, topiramaat of lacosamide.
• Patiënten die steroïden nodig hebben, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben
• Patiënten met asymptomatische leptomeningeale ziekte komen in aanmerking voor deelname aan deze studie. Patiënten met progressie van leptomeningeale ziekte op alectinib zullen echter CZS-straling moeten ondergaan om in aanmerking te komen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 3 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die progressie van CZS-laesies op alectinib hebben ervaren die geen lokale CZS-therapieën (bestraling, chirurgie) hebben gekregen om de laesies aan te pakken. CZS-beeldvorming die ten minste 21 dagen na voltooiing van de bestraling is verkregen, is vereist voor bevestiging van de respons.
• Bestralingstherapie (behalve palliatief om botpijn te verlichten) binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek. Palliatieve bestraling (≤ 10 fracties) moet ten minste 48 uur vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid. Stereotactische of kleine hersenbestraling moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek zijn voltooid. Bestraling van de gehele hersenen en bestraling voor leptomeningeale metastase moet ten minste 2 weken vóór aanvang van het onderzoek zijn voltooid. Acute effecten van straling moeten zijn afgenomen tot de ernst van de uitgangswaarde of tot CTCAE-graad ≤1, behalve voor bijwerkingen die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de patiënt vormen.

• Deelnemers met ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn.

  • Symptomatische laesies die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld.
  • Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv.
• Patiënten die voorafgaand aan de inschrijving denosumab krijgen en niet bereid en/of in aanmerking komen om over te stappen op een bisfosfonaat tijdens de studie.
• Zwangere of zogende vrouwen.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor alectinib of een van zijn hulpstoffen. Bovendien mogen proefpersonen die de dosis alectinib van 600 mg tweemaal daags (BID) niet verdragen, niet worden ingeschreven, tenzij doses van alectinib onder het instapniveau worden onderzocht (bijv. dosisniveau -1 en -2) en ze hebben eerder alectinib-monotherapie verdragen in de dosis die wordt onderzocht.
• Deelnemers met eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Geschiedenis van uitgebreide, gedissemineerde, bilaterale of aanwezigheid van interstitiële fibrose graad 3 of 4 of interstitiële longziekte waaronder pneumonitis, overgevoeligheidspneumonitis, interstitiële pneumonie, interstitiële longziekte, obliteratieve bronchiolitis of pulmonale fibrose. Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere bestralingspneumonitis zijn niet uitgesloten.
• Serumalbumine < 2,5 g/dL
• Positieve test op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of voorgeschiedenis van actieve tuberculose
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan voedsel of medicijnen waarvan bekend is dat ze sterke of matige CYP3A4-remmers zijn, inclusief hun toediening binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (d.w.z. sterke CYP3A4-remmers: grapefruitsap of grapefruit/grapefruit-gerelateerde citrusvruchten [bijv. sinaasappels, pomelo's], ketoconazol, miconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromycine, telitromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, nefazodon, lopinavir, troleandomycine, mibefradil en conivaptan; Matige CYP3A4-remmers: erytromycine, verapamil, atazvirana , delavirdine, fluconazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacine, cimetidine). Voor deelnemers aan het dosisescalatiegedeelte mogen gedurende de eerste 21 dagen van het onderzoek geen CYP3A4-remmers worden toegediend, ongeacht de sterkte.
• Huidig ​​gebruik of verwachte behoefte aan geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze sterke of matige CYP3A4-inductoren zijn, inclusief hun toediening binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling (dwz fenobarbital, rifampicine, fenytoïne, carbamazepine, rifabutine, rifapentine, clevidipine, sint-janskruid). Voor deelnemers aan het dosisescalatiegedeelte mogen gedurende de eerste 21 dagen van het onderzoek geen CYP3A4-inductoren worden toegediend, ongeacht de sterkte.
• Huidig ​​symptomatisch congestief hartfalen of voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen in de voorgaande 3 maanden, gedefinieerd als New York Heart Association-classificatie 2-4
• Linkerventrikelejectiefractie < 50% of institutionele ondergrens van normaal, afhankelijk van welke lager is
• Huidige diagnose van symptomatische bradycardie

• Abnormale hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten:

  • Absoluut aantal neutrofielen < 1500 cellen/uL (granulocyt-koloniestimulerende factorondersteuning mag niet worden gebruikt binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1).
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000/uL
  • Hemoglobine < 9,0 g/dl (patiënten kunnen boven deze drempel worden getransfundeerd)
  • INR en aPTT > 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
  • Dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen. Patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis krijgen.
  • Serumcreatinine > 1,5x de ULN of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) berekend met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking van < 45 ml/min/1,73 m2
  • Serumlipase > 1,5x ULN

• Leverziekte gekenmerkt door:

  • Alanine aminotransferase en asparaat aminotransferase (ALAT of ASAT) > 3x ULN (of > 5x ULN voor patiënten met gelijktijdig levermetastase) bevestigd op twee opeenvolgende metingen OF
  • Serumbilirubine > 1,5 x ULN. Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel > 3 x ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.
  • Verminderde synthetische functie of andere aandoeningen van gedecompenseerde leverziekte, zoals coagulopathie, hepatische encefalopathie, ascites en bloeding uit slokdarmvarices
  • Acute virale of actieve auto-immuun-, alcoholische of andere vormen van acute hepatitis

• Geschiedenis van of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating, centrale sereuze chorioretinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie. Patiënten worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als op dit moment bekend is dat ze een van de volgende risicofactoren voor RVO hebben:

  • Glaucoom met intraoculaire druk ≥ 21 mmHg
  • Graad ≥ 2 serumcholesterol (patiënten met een voorgeschiedenis van verhoogd cholesterol dat onder controle is gebracht met lipidenverlagende medicatie tot graad ≤ 1 komen in aanmerking)
  • Graad ≥ 2 hypertriglyceridemie (patiënten met een voorgeschiedenis van verhoogd cholesterol dat onder controle is gebracht met lipidenverlagende medicatie tot graad ≤ 1 komen in aanmerking)
  • Graad ≥ 2 of symptomatische hyperglykemie (vasten). Hyperglykemie kan worden gecorrigeerd met medicijnen tot graad ≤ 1.
  • Graad ≥ 2 ongecontroleerde hypertensie (patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensie onder controle gebracht met antihypertensiva tot graad ≤ 1 komen in aanmerking)
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
• Bewijs van actieve maligniteit (anders dan huidige NSCLC, niet-melanoom huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, papillaire schildklierkanker, gelokaliseerde/stabiele niermassa's, ductaal carcinoom in situ/lobulair carcinoom in situ (DCIS/LCIS) van de borst of gelokaliseerde en vermoedelijk genezen prostaatkanker) in de afgelopen 3 jaar.
• Actieve inflammatoire gastro-intestinale aandoening of eerdere maagresectie of lapband.
• Onvermogen of onwil om pillen te slikken
• Gelijktijdig gebruik van andere tyrosinekinaseremmers
• Eerdere behandeling met een mitogeen geactiveerde kinaseroute (MAPK)-remmer
• Allergie of overgevoeligheid voor componenten van de formulering van cobimetinib
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumuitvinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel zou verhinderen of die de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de deelnemer een hoog risico van behandeling kan geven complicaties.