Az alektinib és kobimetinib kombinációjának IB/II. fázisú vizsgálata előrehaladott ALK-átrendezett (ALK+) NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• Életkor ≥ 18 év.
• Az ALK átrendeződést hordozó metasztatikus NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa (IV. stádium, AJCC v7.0), a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) teszttel Vysis® ALK használatával. Törje szét a FISH Probe-t vagy a Ventana® immunhisztokémiai (IHC) tesztet. A következő generációs szekvenálás (NGS) segítségével helyi diagnosztikai teszttel végzett diagnózist elfogadják a beiratkozáshoz, de FISH-val vagy IHC-vel meg kell erősíteni.
• A kibővített kohorsz esetében: A betegeknél a betegség előrehaladottnak kell lennie alektinib-kezelésben (beleértve azokat a betegeket is, akik első vonalbeli kezelésként alektinibet kaptak). A későbbi daganatellenes terápia (beleértve az egyéb ALK-gátlókat vagy a kemoterápiát) az alektinib-kezelés progresszióját követően nem megengedett. Megjegyzés: a vizsgálat dózismegállapító részében részt vevő betegek más daganatellenes kezelést is kaphattak az alektinib-kezelés progresszióját követően.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint. A korábban besugárzott elváltozások nem mérhetők, kivéve, ha a lézió a besugárzást követően egyértelmű progressziót mutat.
• Keleti Kooperatív Csoport (ECOG) teljesítménystátusza ≤ 2 az expanziós fázisban kezelt betegeknél. ECOG PS ≤ 1 szükséges a vizsgálat dózismegállapító részében részt vevők számára.
• A várható élettartam több mint 12 hét
• A betegek hajlandósága és betegsége, amely elérhető az előkezelésre, a kezelés alatti daganatokra és a progressziós biopsziákra (core biopsziák). A pleurális folyadékgyülemből származó sejtblokk helyettesíthető a magbiopsziával.
• Képes lenyelni és megtartani az orálisan beadott gyógyszert. Nincsenek klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességei, mint például felszívódási zavar, vagy a gyomor vagy a vékonybél jelentős reszekciója, amely megváltoztathatja a gyógyszer felszívódását.
• Az adagmegállapítási fázisban résztvevők számára legalább 5 felezési időre van szükség a tirozin-kináz inhibitor (TKI) utolsó adagja és a vizsgálati kezelés első dózisa között. A krizotinibet szedő betegeknél 7 napos kimosás elegendő. A betegség fellángolása esetén a szponzorral folytatott megbeszélést követően rövidebb kimosási időszak is megfontolható. Nincs szükség kimosásra, ha a legújabb daganatellenes terápia az alektinib.
• A betegeknek ≤ 1-es fokozatra vagy a kezelés előtti szintre kell felépülniük a kezelési toxicitásból, kivéve azokat a nemkívánatos eseményeket (AE), amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot a beteg számára.
• A betegek lehetnek kemoterápiás kezelésben még nem részesültek, vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt platinaalapú kemoterápiában részesültek. A terápia akut hatásainak a kiindulási súlyosságra vagy a CTCAE ≤1-es fokozatra kell megszűnniük, kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot a beteg számára. Azok a betegek, akik előzőleg kontrollpont-gátlókkal kezeltek, jogosultak.
• Bármely nagyobb műtét vagy jelentős traumás sérülés hatásaiból való felépülés legalább 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt

• Minden fogamzóképes nő esetében negatív terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés megkezdése előtti kiindulási vizit alkalmával. Nem posztmenopauzás (≥ 12 hónapos, nem terápia által kiváltott amenorrhoea) vagy műtétileg steril (petefészkek és/vagy méh hiánya) nők esetében: beleegyezzenek abba, hogy absztinensek maradnak, vagy két megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmaznak, beleértve legalább egy évi 1% alatti sikertelenségi arány a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után.

  • Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával járó fogamzásgátló módszerek közé tartozik például a petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, a hormonális implantátumok beültetése, a kombinált orális vagy injekciós hormonális fogamzásgátlók megfelelő használata és bizonyos méhen belüli eszközök. Alternatív megoldásként két módszer (például két gátló módszer, mint például az óvszer és a nyaki sapka) kombinálható az évi 1%-nál kisebb hibaarány eléréséhez. A gát módszereket mindig ki kell egészíteni spermicid alkalmazásával.

• Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy absztinens marad, vagy fogamzásgátlási gátló módszert (pl. óvszert) használ a kezelési időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, és beleegyezik abba, hogy ugyanebben az időszakban tartózkodik a sperma adományozásától

  • Azoknak a férfiaknak, akiknek terhes partnerük van, el kell fogadniuk, hogy a terhesség ideje alatt absztinensek maradnak, vagy óvszert használnak.
  • Az absztinencia csak akkor fogadható el, ha az összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A kezeletlen, kontrollált, tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) elváltozásban szenvedő betegek részt vehetnek ebben a vizsgálatban, amennyiben a központi idegrendszer alektinib-monoterápia során nem progresszív betegség helyszíne. Ha a központi idegrendszer az alektinib monoterápia során progresszív betegség helye, a felvételhez a központi idegrendszeri elváltozások kezelése szükséges.
• A görcsroham-profilaxis alkalmazása mindaddig megengedett, amíg a betegek nem enzimindukáló antiepileptikumokat (nem EIAED) szednek. Ha a betegek korábban EIAED-t kaptak, és ezeket abbahagyták, a kezelést legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni. Ha a betegeknek epilepszia elleni gyógyszerre van szükségük, akkor CYP3A4 nem-EIAED is alkalmazható, például levetiracetám, valproinsav, gabapentin, topiramát vagy lakozamid.
• A szteroidot igénylő betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 1 hétig a felvétel előtt
• Tünetmentes leptomeningealis betegségben szenvedő betegek jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Mindazonáltal azoknak a betegeknek, akiknél a leptomeningeális betegség progressziója volt alektinib-kezelésben, központi idegrendszeri sugárzáson kell átesni, hogy megfeleljenek a jogosultságnak.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül kemoterápiát kaptak, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a több mint 3 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
• Azok a résztvevők, akiknél a központi idegrendszeri elváltozások progresszióját tapasztalták az alektinib mellett, és nem kaptak helyi központi idegrendszeri terápiát (sugárzás, műtét) a léziók kezelésére. A válasz megerősítéséhez legalább 21 nappal a besugárzás befejezése után kapott központi idegrendszeri képalkotás szükséges.
• Sugárterápia (kivéve a csontfájdalmat enyhítő palliatív kezelést) a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül. A palliatív besugárzást (≤ 10 frakció) legalább 48 órával a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni. A sztereotaktikus vagy kismezős agyi besugárzást legalább 7 nappal a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni. A teljes agy besugárzását és a leptomeningealis metasztázisok besugárzását legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt be kell fejezni. A sugárzás akut hatásainak a kiindulási súlyosságra vagy a CTCAE ≤1-es fokozatra kell megszűnniük, kivéve azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot a beteg számára.

• A résztvevők kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalommal.

  • A palliatív sugárterápiára alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat (pl. csontáttétek vagy idegösszeütközést okozó áttétek) a beiratkozás előtt kezelni kell.
  • A tünetmentes metasztatikus elváltozások esetében, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okozna (pl. epidurális áttétek, amelyek jelenleg nem kapcsolódnak gerincvelő-kompresszióhoz), adott esetben a beiratkozás előtt mérlegelni kell a loko-regionális terápia alkalmazását.
• Azok a betegek, akik a beiratkozás előtt denosumabot kapnak, és nem hajlandóak és/vagy nem jogosultak biszfoszfonátra váltani a vizsgálat ideje alatt.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Az alektinibbel vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység anamnézisében. Ezen túlmenően, azok az alanyok, akik nem tolerálják a napi kétszeri (BID) 600 mg-os alektinib adagot, nem vehetnek részt a felvételen, kivéve, ha az alektinib belépési szint alatti dózisait vizsgálják (pl. dózisszint -1 és -2), és korábban tolerálták az alektinib monoterápiát a vizsgált dózisban.
• Korábban allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetésen átesett résztvevők.
• Kiterjedt, disszeminált, kétoldali vagy 3. vagy 4. fokozatú intersticiális fibrózis vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, beleértve a pneumonitist, a túlérzékenységi tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőbetegséget, az obliteratív bronchiolitist vagy a tüdőfibrózist. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében sugárkezeléssel járó pneumonitis szerepel, nincs kizárva.
• Szérum albumin < 2,5 g/dl
• Pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy az anamnézisben szereplő aktív tuberkulózis
• Az ismerten erős vagy mérsékelt CYP3A4-gátlókról ismert élelmiszerek vagy gyógyszerek jelenlegi felhasználása vagy várható szükséglete, beleértve azok beadását az első vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül (azaz erős CYP3A4-gátlók: grapefruitlé vagy grapefruittal/grapefruittal rokon citrusfélék [pl. Sevilla narancs, pomelo], ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, indinavir, szakinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, a verpazanavirA inhibitor, nefazodon, lopinavir a CYPtacin, a mikonazol 3 és a trolebeandromil, , delavirdin, flukonazol, darunavir, diltiazem, aprepitant, imatinib, tofisopam, ciprofloxacin, cimetidin). A dózisemelési szakaszban részt vevők számára a vizsgálat első 21 napjában nem szabad CYP3A4-gátlót beadni, függetlenül az erősségtől.
• Az ismerten erős vagy mérsékelt CYP3A4 induktorok jelenlegi alkalmazása vagy várható igénye, beleértve az első vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belüli beadásukat (azaz fenobarbitál, rifampin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, klevidipin, orbáncfű). A dózisemelési szakaszban részt vevők számára a vizsgálat első 21 napjában nem szabad CYP3A4-induktort alkalmazni, függetlenül az erősségtől.
• Jelenlegi tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség vagy a kórtörténetben szereplő tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség az előző 3 hónapban, a New York Heart Association 2-4 osztályozása szerint definiálva
• A bal kamra ejekciós frakciója < 50% vagy a normál érték intézményi alsó határa, amelyik az alacsonyabb
• A tüneti bradycardia jelenlegi diagnózisa

• Rendellenes hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg:

  • Abszolút neutrofilszám < 1500 sejt/uL (a granulocita telep-stimuláló faktor támogatást az 1. ciklus 1. napját megelőző 2 héten belül nem szabad alkalmazni).
  • Thrombocytaszám < 100 000/uL
  • Hemoglobin < 9,0 g/dl (a betegeket e küszöbérték felett is át lehet adni)
  • INR és aPTT > 1,5 x ULN (a normál érték felső határa)
  • Ez csak azokra a betegekre vonatkozik, akik nem kapnak terápiás véralvadásgátló kezelést. A terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknek stabil adagot kell kapniuk.
  • A szérum kreatinin > 1,5-szerese a normálérték felső határának, vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) egyenlettel kiszámítva, < 45 ml/perc/1,73 m2
  • Szérum lipáz > 1,5x ULN

• Májbetegség, amelyet a következők jellemeznek:

  • Alanin aminotranszferáz és aszparat aminotranszferáz (ALT vagy AST) > 3x ULN (vagy > 5x ULN egyidejű májmetasztázisban szenvedő betegeknél), amelyet két egymást követő mérés igazolt VAGY
  • Szérum bilirubin > 1,5 x ULN. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeket is be lehet vonni, akiknek a szérum bilirubin szintje > 3x ULN.
  • Károsodott szintetikus funkció vagy a dekompenzált májbetegség egyéb állapotai, például koagulopátia, hepatikus encephalopathia, ascites és nyelőcső visszérből származó vérzés
  • Akut vírusos vagy aktív autoimmun, alkoholos vagy más típusú akut hepatitis

• A retina patológiája a kórelőzményben vagy a szemészeti vizsgálaton kimutatott bizonyíték, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás, a centrális savós chorioretinopathia, a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek. A betegeket kizárják a vizsgálatban való részvételből, ha jelenleg ismert, hogy az RVO alábbi kockázati tényezői közül bármelyik fennáll:

  • Glaukóma ≥ 21 Hgmm intraokuláris nyomással
  • ≥ 2. fokozatú szérumkoleszterin (olyan betegek jogosultak, akiknek a kórelőzményében emelkedett koleszterinszintet lipidcsökkentő gyógyszerekkel ≤ 1. fokozatig szabályoztak)
  • ≥ 2-es fokozatú hipertrigliceridémia (azok a betegek, akiknek az anamnézisében emelkedett koleszterinszintet kaptak lipidcsökkentő gyógyszerekkel ≤ 1-es fokozatig, megfelelőek)
  • ≥ 2 fokozatú vagy tünetekkel járó hiperglikémia (éhgyomri). A hiperglikémia ≤ 1-es fokozatú gyógyszerekkel korrigálható.
  • ≥ 2. fokozatú, nem kontrollált magas vérnyomás (olyan betegek is jogosultak, akiknek a kórtörténetében vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel ≤ 1. fokozatig kontrollált magas vérnyomás szerepel)
• Az 1. ciklust megelőző 28 napon belüli, az 1. napon belüli diagnosztizáláson kívüli jelentős sebészeti beavatkozás, vagy annak feltételezése, hogy a vizsgálat során nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
• Aktív rosszindulatú daganatok (a jelenlegi NSCLC kivételével, nem melanómás bőrrák, in situ méhnyakrák, papilláris pajzsmirigyrák, lokalizált/stabil vesetömegek, in situ ductalis carcinoma/lobularis in situ karcinóma (DCIS/LCIS) az emlőben , vagy lokalizált és feltételezett gyógyult prosztatarák) az elmúlt 3 évben.
• Aktív gyulladásos emésztőrendszeri betegség vagy korábbi gyomorreszekció vagy öblítőszalag.
• Képtelenség vagy nem hajlandó lenyelni a tablettákat
• Más tirozin-kináz inhibitorok egyidejű alkalmazása
• Előzetes kezelés mitogén aktivált kináz útvonal (MAPK) gátlóval
• Allergia vagy túlérzékenység a kobimetinib készítmény összetevőivel szemben
• Bármilyen egyéb betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely kizárná a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a résztvevőt nagy kockázatnak teheti ki a kezeléstől. szövődmények.