リンパ腫を含む再発または難治性固形腫瘍の患者におけるAZD5153

すべての患者の包含基準:

1. 患者は、研究の性質を理解し、研究固有の手順、サンプリング、または分析の前に、署名と日付が記載された書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません。
2. 患者は、研究およびフォローアップ手順を遵守する能力と意欲を持っている必要があります。
3. 患者は、その臨床状態に臨床的利益をもたらすことが知られている既存の治療法に対して難治性または不耐性の固形腫瘍を持っている必要があります。
4. 18歳以上

5. 以下によって決定される適切な臓器機能：

   • -絶対好中球数（ANC）≧1.5 X 10^9/L
   • 血小板 ≥ 100 X 10^9/L
   • ヘモグロビン≧9g/dL
   • aPTT ≤1.5 x ULN
   • 総ビリルビン≦1.5mg/dL
   • -ALTおよびAST ≤ 2.5 x ULNの場合、肝臓への関与なし、または≤ 5 x ULNで肝臓への関与
   • クレアチニン 50 mL/分 (Cockcroft と Gault の式で測定または計算);クレアチニンクリアランスの確認は、クレアチニンが ULN の 1.5 倍を超える場合にのみ必要です。
6. 正常血圧または適切に管理された血圧 (BP) (
7. 0-1のECOGパフォーマンスステータス
8. -平均余命3か月以上
9. 駆出率 (EF) > 50%
10. -患者は経口薬を飲み込み、保持する能力がなければなりません
11. CTCAE Grade 1 を超える以前の治療による毒性は、脱毛症を除いて解消されています。 グレード2以下の神経障害のある患者は適格です。

12. 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、この研究への参加中、およびオラパリブおよび/またはAZD5153による研究治療を中止してから6か月間、1つのバリア法を含む2つの形態の許容される避妊を喜んで使用する必要があります。 男性患者の出産の可能性のある女性パートナーは、許容される避妊の 2 つの形式のうち少なくとも 1 つを使用する必要があります。

    • 男性患者は、研究への参加中、およびオラパリブおよび/またはAZD5153による最後の治療の6か月後まで、精子の提供を控えることに同意する必要があります。
    • 男性患者は、AZD5153を服用している間、またはAZD5153を中止してから6か月間、子供をもうけることを望む場合、受胎能に対する薬物の影響と、研究の開始前に精子サンプルを凍結することの有用性についてカウンセリングを受けます。

13. 女性患者は、2 つの非常に効果的な避妊手段を使用する必要があります。 すべての避妊方法（完全な禁欲を除く）は、性交のための男性の性的パートナーによるコンドームの使用と組み合わせて使用​​する必要があります. -女性患者は授乳中ではなく、出産の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査で陰性でなければならず、スクリーニング時に次の基準のいずれかを満たすことにより、出産の可能性がないという証拠がなければなりません。

    • 50歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも12か月間無月経であると定義される閉経後の女性。
    • 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管摘出術による不可逆的な外科的滅菌の記録。卵管結紮は記録されていません。

単剤療法の用量漸増に特有の追加の包含基準：

1. -組織学的または細胞学的に確認された悪性固形腫瘍（局所進行または転移性）またはリンパ腫（任意の組織学）が標準治療に抵抗性であるか、または標準治療が存在しない患者。

   -悪性固形腫瘍の患者は、固形腫瘍の応答評価基準（RECIST）v1.1基準（Eisenhauer et al。2009）に従って、コンピューター断層撮影（CT）スキャンによってベースラインで正確に測定できる病変が少なくとも1つある必要があります。繰り返し測定に適しています。

2. リンパ腫の患者は、生検からの骨髄浸潤の分析を記録している必要があります 登録の3か月未満で実行された、またはそのような手順が登録の3か月を超えて実行された場合は、新しい骨髄生検を受けることができます。

   -リンパ腫の患者は、チェソン基準に従って、ベースラインでCTまたはCTおよび陽電子放出断層撮影法（PET）によって正確に評価できる病変が少なくとも1つある必要があります（Cheson et al 2007および反復評価に適しています。

3. 患者は、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) ブロックまたはスライドをアーカイブ診断組織学サンプルから収集することに同意する必要があります。そうしないと、治療前の新鮮な生検が受け入れられます。

MTD 単剤療法の拡大およびオラパリブ併用の用量漸増に固有の追加の包含基準:

1. RECIST v1.1 基準 (Eisenhauer et al. 2009) に従ってベースラインで CT スキャンにより正確に評価でき、繰り返し評価に適した少なくとも 1 つの病変を有する以下の組織型を有する患者:

   1. -組織学的または細胞学的に確認されたプラチナ耐性またはプラチナ難治性のHGSO、卵管がん、または再発した原発性腹膜がん。 プラチナ耐性疾患は、最後に投与されたプラチナ ベースのレジメンから 6 か月以内の進行によって定義されます。 プラチナ難治性疾患は、プラチナを含むレジメンで少なくとも部分的な反応がないことによって定義されます。
   2. 標準治療に難治性であるか、標準治療が存在しないトリプルネガティブ乳がん（TNBC）
   3. 難治性転移性去勢抵抗性前立腺がん (mCPRC)
   4. 標準治療で進行した膵管腺癌（PDAC）
2. 患者は、BRCA 変異状態に関係なく研究に参加することが許可されます。 患者が標準治療の一環として検査を受けた場合、BRCA 変異状態またはその他の HRD 遺伝子変異状態に関する情報を収集する必要があります。
3. olaparib または他の PARPi に対する以前の応答は必要ありません
4. 患者は、スクリーニング時に生検に適した疾患部位を少なくとも 1 つ持っている必要があり、腫瘍生検の候補である必要があります。 患者は、スクリーニング中に新しい腫瘍生検を受けることをいとわない必要があります。 治療中の腫瘍生検は、この研究のオラパリブ併用用量漸増部分では必須であり、MTD での単剤療法の拡大では同意した患者からのオプションです。
5. この研究のオラパリブ併用部分では、患者は研究登録時にヘモグロビンが 10 g/dL 以上である必要があります。

除外基準:

1. -最新の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、または治験薬で治療された患者 登録から21日または5半減期（いずれか短い方）。
2. 以前のPARPi療法の最小ウォッシュアウト期間は、少なくとも14日または5半減期のいずれか短い方、または以前のPARPi療法による毒性が完全に回復するまでです。
3. -患者は、進行性固形腫瘍（HGSOがん、TNBC、mCRPC、またはPDACを含む）に対して5つ以上の以前の治療を受けました。 リンパ腫の患者は、資格基準を満たしていれば、以前に受けた治療の数に制限なく登録できます。
4. -大手術（バスキュラーアクセスの配置を除く）登録開始から21日以内、または7日以内の軽度の外科手術。 埋め込み型ポートとカテーテルの配置後、待機は必要ありません。
5. -患者は経口薬を飲み込むことができないか、AZD5153およびオラパリブの腸吸収を危険にさらす胃腸障害（吸収不良など）を持っています。

6. 以下のいずれかによる治療：

   • -患者は処方薬または非処方薬、またはCYP3A4 / 5の強力または中程度の阻害剤/誘導剤、またはCYP3A4 / 5感受性基質または狭い治療範囲の基質であることが知られている他の製品を持っていました。これは最初の2週間前に中止することはできませんAZD5153 および/またはオラパリブの最終投与から 2 週間後まで、投与を中止し、試験全体を通して保留します。
   • トランスポーター P-gp、UGT1A1、BCRP、OATP1B1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2K の感受性基質である薬物。
   • 薬草の準備/薬は、研究を通して許可されていません. これらの漢方薬には、セントジョンズワート、カバ、エフェドラ（マオウ）、イチョウ葉、デヒドロエピアンドロステロン、ヨヒンベ、ノコギリパルメット、高麗人参が含まれますが、これらに限定されません。 患者は、AZD5153 および/またはオラパリブの初回投与の 14 日前にこれらの漢方薬の使用を中止する必要があります。
   • QT 間隔を延長したり、Torsades de Pointes を誘発したりすることが知られている薬物。
7. -難治性の吐き気と嘔吐、治験薬の適切な吸収を妨げる以前の重大な腸切除、および活動性または以前に記録された炎症性腸疾患を含む慢性胃腸疾患。
8. 患者は結核の病歴があります。
9. -治験薬の初回投与の28日以内に弱毒生ワクチンを接種された患者。
10. -無症候性でない限り、脊髄圧迫または脳転移があり、治療を受け、安定しており、研究治療の開始前に少なくとも4週間ステロイドを必要としない。
11. -MDSまたは二次性AMLの診断（オラパリブ併用用量漸増のみ）
12. -治験責任医師が判断した場合、制御されていない高血圧、活動性出血素因、またはB型肝炎、C型肝炎、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）を含む活動性感染症、または患者を不適当にする他の併存症を含む、重度または制御されていない全身性疾患の証拠研究。 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません。

13. 以下の心臓基準のいずれか：

    • 平均安静補正 QT 間隔 (QTcF) > 450 ミリ秒 3 心電図 (ECG) から得られました。
    • 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロックなど、安静時心電図のリズム、伝導、または形態における臨床的に重要な異常。
    • QTc延長のリスクまたは心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、40歳未満の原因不明の突然死などの不整脈イベントのリスクを高める要因。
14. -AZD5153および/またはオラパリブの活性または不活性賦形剤、またはAZD5153および/またはオラパリブと同様の化学構造またはクラスの薬物に対する過敏症の病歴。
15. 腫瘍溶解症候群を発症するリスクが高い非ホジキンリンパ腫（NHL）の患者は、この研究の単剤療法の用量漸増部分には適格ではありません。
16. -患者が研究手順、制限、および要件を遵守する可能性が低い場合、患者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断。
17. プロトコルの遵守を許可しない心理的、家族的、社会的、または地理的条件。