AZD5153 bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren, einschließlich Lymphomen

Einschlusskriterien für alle Patienten:

1. Der Patient muss in der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen und vor allen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen oder Analysen eine unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung vorzulegen.
2. Die Patienten sollten die Fähigkeit und Bereitschaft haben, sich an die Studien- und Nachsorgeverfahren zu halten.
3. Die Patienten müssen einen soliden Tumor haben, der gegenüber bestehenden Therapien refraktär oder unverträglich ist, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für ihren klinischen Zustand bieten.
4. Alter ≥ 18

5. Ausreichende Organfunktion, bestimmt durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • ALT und AST ≤ 2,5 x ULN ohne Leberbeteiligung oder ≤ 5 x ULN mit Leberbeteiligung
   • Kreatinin 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt
6. Normotonischer oder gut kontrollierter Blutdruck (BP) (
7. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
8. Lebenserwartung ≥ 3 Monate
9. Ejektionsfraktion (EF) > 50 %
10. Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
11. Toxizitäten aus der vorherigen Therapie von mehr als CTCAE-Grad 1 sind mit Ausnahme von Alopezie abgeklungen. Patienten mit einer Neuropathie Grad ≤ 2 sind geeignet.

12. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während ihrer Teilnahme an dieser Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung mit Olaparib und/oder AZD5153 zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden. Gebärfähige Partnerinnen männlicher Patienten müssen mindestens eine der beiden Formen der akzeptablen Empfängnisverhütung anwenden.

    • Männliche Patienten müssen zustimmen, während ihrer Teilnahme an der Studie und bis 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Olaparib und/oder AZD5153 auf eine Samenspende zu verzichten.
    • Männliche Patienten werden über die Auswirkungen des Medikaments auf ihre Fruchtbarkeit und die Nützlichkeit des Einfrierens ihrer Spermaproben vor Beginn der Studie beraten, falls sie während der Behandlung mit AZD5153 oder während der 6 Monate nach dem Absetzen von AZD5153 Kinder zeugen möchten.

13. Patientinnen müssen zwei hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden. Alle Verhütungsmethoden (mit Ausnahme der vollständigen Abstinenz) sollten in Kombination mit der Verwendung eines Kondoms durch einen männlichen Sexualpartner beim Geschlechtsverkehr angewendet werden. Patientinnen dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Behandlung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie im gebärfähigen Alter sind, oder müssen einen Hinweis auf ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllen:

    • Frauen nach der Menopause, definiert als über 50 Jahre alt und seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch nach Absetzen jeglicher exogener Hormonbehandlung.
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.

Zusätzliche Einschlusskriterien, die spezifisch für die Monotherapie-Dosiseskalation sind:

1. Patienten mit histologischer oder zytologischer Bestätigung eines bösartigen soliden Tumors (lokal fortgeschritten oder metastasiert) oder eines Lymphoms (beliebige Histologie), das gegenüber Standardtherapie(n) refraktär ist oder für das/die keine Standardtherapie(n) existiert.

   - Patienten mit einem bösartigen soliden Tumor müssen mindestens 1 Läsion aufweisen, die zu Studienbeginn mittels Computertomographie (CT)-Scan gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1-Kriterien (Eisenhauer et al. 2009) genau gemessen werden kann ist für wiederholte Messungen geeignet.

2. Patienten mit Lymphom müssen eine dokumentierte Analyse der Knochenmarkinfiltration aus einer Biopsie haben, die < 3 Monate nach der Einschreibung durchgeführt wurde, oder in der Lage sein, sich einer neuen Knochenmarkbiopsie zu unterziehen, wenn ein solches Verfahren > 3 Monate vor der Einschreibung durchgeführt wurde.

   - Patienten mit einem Lymphom müssen mindestens 1 Läsion haben, die zu Studienbeginn durch CT oder CT und Positronen-Emissions-Tomographie (PET) gemäß den Cheson-Kriterien (Cheson et al. 2007) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist.

3. Der Patient muss der Entnahme von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blöcken oder Objektträgern aus archivierten diagnostischen Histologieproben zustimmen, oder es wird eine frische Biopsie vor der Behandlung akzeptiert.

Zusätzliche Einschlusskriterien, die für die Ausweitung der MTD-Monotherapie und die Eskalation der Kombinationsdosis von Olaparib spezifisch sind:

1. Patienten mit den folgenden Histologien, die mindestens 1 Läsion aufweisen, die zu Studienbeginn durch CT-Scan gemäß den RECIST v1.1-Kriterien (Eisenhauer et al. 2009) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung geeignet ist:

   1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes platinresistentes ODER platinrefraktäres HGSO, Eileiter oder primärer Peritonealkrebs im rezidivierten Setting. Eine platinresistente Erkrankung wird durch Progression innerhalb von 6 Monaten nach der letzten verabreichten platinbasierten Therapie definiert. Eine platinrefraktäre Erkrankung wird durch das Fehlen mindestens eines teilweisen Ansprechens während einer platinhaltigen Therapie definiert.
   2. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC), der gegenüber Standardtherapie(n) refraktär ist oder für den keine Standardtherapie(n) existiert
   3. Refraktärer metastasierter kastrationsresistenter Prostatakrebs (mCPRC)
   4. Duktales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) mit Progression unter Standardbehandlung
2. Patienten dürfen unabhängig von ihrem BRCA-Mutationsstatus an der Studie teilnehmen. Informationen über ihren BRCA-Mutationsstatus oder anderen HRD-Gen-Mutationsstatus müssen gesammelt werden, wenn Patienten im Rahmen ihrer Standardbehandlung getestet wurden.
3. Eine vorherige Reaktion auf Olaparib oder andere PARPi ist nicht erforderlich
4. Die Patienten müssen mindestens 1 Krankheitsstelle aufweisen, die beim Screening für eine Biopsie zugänglich ist, und sie müssen ein Kandidat für eine Tumorbiopsie sein. Die Patienten müssen bereit sein, sich während des Screenings einer erneuten Tumorbiopsie zu unterziehen. Eine On-Treatment-Tumorbiopsie ist im Abschnitt zur Dosiseskalation der Olaparib-Kombination in dieser Studie obligatorisch und optional, wenn die Patienten der Erweiterung der Monotherapie bei MTD zustimmen.
5. Für den Olaparib-Kombinationsteil dieser Studie müssen die Patienten bei Studieneintritt einen Hämoglobinwert von ≥ 10 g/dl aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die mit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie, Hormontherapie, Immuntherapie oder Prüfpräparaten innerhalb von 21 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der Registrierung behandelt wurden.
2. Die minimale Auswaschzeit für eine vorherige PARPi-Therapie beträgt mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, oder bis sich die Toxizität von der vorherigen PARPi-Therapie vollständig erholt hat.
3. Der Patient erhielt mehr als 5 vorherige Behandlungslinien für einen fortgeschrittenen soliden Tumor (einschließlich HGSO-Krebs, TNBC, mCRPC oder PDAC). Patienten mit Lymphomen können sich ohne Einschränkung in Bezug auf die Anzahl der zuvor erhaltenen Therapien anmelden, wenn sie ansonsten die Zulassungskriterien erfüllen.
4. Größere chirurgische Eingriffe (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) ≤ 21 Tage ab Beginn der Einschreibung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Platzierung des implantierbaren Ports und des Katheters ist keine Wartezeit erforderlich.
5. Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine gastrointestinale Störung (z. B. Malabsorption), die die intestinale Resorption von AZD5153 und Olaparib gefährden würde.

6. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie starke oder mäßige Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4/5 oder CYP3A4/5-sensitiven Substraten oder Substraten mit geringer therapeutischer Breite sind, die nicht 2 Wochen vor dem ersten abgesetzt werden können Tag der Dosierung und wurde während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis von AZD5153 und/oder Olaparib ausgesetzt.
   • Medikamente, die sensitive Substrate der Transporter P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K sind.
   • Pflanzliche Präparate/Medikamente sind während der gesamten Studie nicht erlaubt. Diese pflanzlichen Medikamente umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron, Yohimbe, Sägepalme und Ginseng. Patienten sollten diese pflanzlichen Medikamente 14 Tage vor der ersten Dosis von AZD5153 und/oder Olaparib absetzen.
   • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes induzieren.
7. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, frühere signifikante Darmresektion, die eine adäquate Resorption des Studienmedikaments ausschließen würde, und chronische Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich aktiver oder zuvor dokumentierter entzündlicher Darmerkrankungen.
8. Patient hat eine Vorgeschichte von Tuberkulose.
9. Patienten, die einen attenuierten Lebendimpfstoff ≤28 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten.
10. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Eine Diagnose von MDS oder sekundärer AML (nur für die Dosiseskalation der Olaparib-Kombinationsdosis)
12. Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, aktiver Blutungsdiathesen oder aktiver Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C, humanem Immunschwächevirus (HIV) oder anderer Komorbiditäten, die den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen die Studium. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.

13. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 450 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs).
    • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades.
    • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren.
14. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von AZD5153 und/oder Olaparib oder Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD5153 und/oder Olaparib.
15. Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sind nicht für den Monotherapie-Dosiseskalationsteil dieser Studie geeignet.
16. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
17. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.