림프종을 포함한 재발성 또는 불응성 고형 종양 환자의 AZD5153

모든 환자에 대한 포함 기준:

1. 환자는 연구의 특성을 이해할 수 있어야 하며 연구 특정 절차, 샘플링 또는 분석 전에 서명 및 날짜가 기재된 서면 동의서를 제공할 수 있어야 합니다.
2. 환자는 연구 및 후속 절차를 준수할 능력과 의지가 있어야 합니다.
3. 환자는 자신의 임상 상태에 대한 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존 요법에 불응성이거나 내약성이 없는 고형 종양을 가지고 있어야 합니다.
4. 연령 ≥ 18

5. 다음에 의해 결정되는 적절한 장기 기능:

   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.5 X 10^9/L
   • 혈소판 ≥ 100 X 10^9/L
   • 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
   • aPTT ≤1.5 x ULN
   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5mg/dL
   • 간 침범이 없는 경우 ALT 및 AST ≤ 2.5 x ULN 또는 간 침범이 있는 경우 ≤ 5 x ULN
   • 크레아티닌 50mL/분(Cockcroft 및 Gault 방정식으로 측정 또는 계산됨); 크레아티닌 청소율 확인은 크레아티닌이 ULN의 >1.5배인 경우에만 필요합니다.
6. 정상 혈압 또는 잘 조절된 혈압(BP)(
7. 0-1의 ECOG 수행 상태
8. 기대 수명 ≥ 3개월
9. 방출률(EF) > 50%
10. 환자는 경구 약물을 삼키고 유지할 수 있어야 합니다.
11. 탈모증을 제외하고 CTCAE 1등급을 초과하는 이전 요법의 독성이 해결되었습니다. 등급 ≤ 2 신경병증이 있는 환자가 자격이 있습니다.

12. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자는 이 연구에 참여하는 동안과 올라파립 및/또는 AZD5153을 사용한 연구 치료를 중단한 후 6개월 동안 하나의 차단 방법을 포함하여 두 가지 형태의 허용 가능한 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 남성 환자의 가임 가능성이 있는 여성 파트너는 허용되는 두 가지 형태의 피임법 중 적어도 하나를 사용해야 합니다.

    • 남성 환자는 연구에 참여하는 동안 그리고 올라파립 및/또는 AZD5153으로 마지막 치료를 받은 후 6개월까지 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.
    • 남성 환자는 AZD5153을 복용하는 동안 또는 AZD5153을 중단한 후 6개월 동안 자녀를 낳고자 하는 경우 연구 시작 전에 정자 샘플을 냉동하는 것의 유용성과 생식력에 대한 약물의 영향에 대해 상담을 받게 됩니다.

13. 여성 환자는 두 가지 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 모든 피임 방법(완전 금욕 제외)은 성교를 위해 남성 성 파트너가 콘돔을 사용하는 것과 함께 사용해야 합니다. 여성 환자는 모유 수유 중이 아니어야 하며, 가임 가능성이 있거나 스크리닝 시 다음 기준 중 하나를 충족하여 가임 가능성의 증거가 있어야 하는 경우 투여 시작 전에 음성 임신 테스트를 받아야 합니다.

    • 폐경 후 여성은 50세 이상이고 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 최소 12개월 동안 무월경 상태인 것으로 정의됩니다.
    • 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술에 의한 비가역적 외과적 불임의 문서화(난관 결찰은 제외).

단일 요법 용량 증량에 특정한 추가 포함 기준:

1. 악성 고형 종양(국소 진행성 또는 전이성) 또는 표준 요법에 불응성이거나 표준 요법이 존재하지 않는 림프종(모든 조직학)이 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 환자.

   - 악성 고형암 환자는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 기준(Eisenhauer et al. 2009) 및 반복 측정에 적합합니다.

2. 림프종 환자는 등록 3개월 미만에 수행된 생검에서 골수 침윤 분석을 문서화했거나 등록 3개월 초과 전에 이러한 절차를 수행한 경우 새로운 골수 생검을 받을 수 있어야 합니다.

   - 림프종 환자는 Cheson 기준(Cheson et al 2007 및 반복 평가에 적합함)에 따라 CT 또는 CT 및 양전자 방출 단층 촬영(PET)에 의해 베이스라인에서 정확하게 평가될 수 있는 최소 1개의 병변이 있어야 합니다.

3. 환자는 기록 진단 조직학 샘플에서 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 블록 또는 슬라이드 수집에 동의해야 합니다. 그렇지 않으면 새로운 전처리 생검이 허용됩니다.

MTD 단일요법 확장 및 올라파립 병용 용량 증량에 특정한 추가 포함 기준:

1. RECIST v1.1 기준(Eisenhauer et al. 2009)에 따라 CT 스캔으로 기준선에서 정확하게 평가할 수 있고 반복 평가에 적합한 최소 1개의 병변이 있는 다음 조직학을 가진 환자:

   1. 재발 환경에서 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 백금 내성 또는 백금 불응성 HGSO, 나팔관 또는 원발성 복막암. 백금 내성 질환은 백금 기반 요법을 마지막으로 투여한 후 6개월 이내에 진행되는 것으로 정의됩니다. 백금 불응성 질환은 백금 함유 요법을 받는 동안 적어도 부분적인 반응이 없는 것으로 정의됩니다.
   2. 표준 요법에 불응성이거나 표준 요법이 존재하지 않는 삼중 음성 유방암(TNBC)
   3. 난치성 전이성 거세 저항성 전립선암(mCPRC)
   4. 표준 치료로 진행된 췌관 선암종(PDAC)
2. 환자는 BRCA 돌연변이 상태에 관계없이 연구에 참여할 수 있습니다. BRCA 돌연변이 상태 또는 기타 HRD 유전자 돌연변이 상태에 대한 정보는 환자가 표준 치료의 일부로 검사를 받은 경우 수집해야 합니다.
3. olaparib 또는 기타 PARPi에 대한 사전 응답이 필요하지 않음
4. 환자는 스크리닝 시 생검이 가능한 질병 부위가 1개 이상 있어야 하며 종양 생검 대상자여야 합니다. 환자는 스크리닝 중에 새로운 종양 생검을 받을 의향이 있어야 합니다. 치료 중 종양 생검은 이 연구의 올라파립 병용 용량 증량 부분에서 필수이며 MTD의 단일 요법 확장에서 동의한 환자의 선택 사항입니다.
5. 이 연구의 올라파립 병용 부분의 경우 환자는 연구 시작 시 헤모글로빈이 10g/dL 이상이어야 합니다.

제외 기준:

1. 등록일로부터 21일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 기간) 이내에 가장 최근의 화학 요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 면역 요법 또는 시험용 약물로 치료를 받은 환자.
2. 이전 PARPi 요법의 최소 휴약 기간은 최소 14일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 또는 이전 PARPi 요법의 독성이 완전히 회복될 때까지입니다.
3. 환자는 진행성 고형 종양(HGSO 암, TNBC, mCRPC 또는 PDAC 포함)에 대해 이전에 5개 이상의 치료 라인을 받았습니다. 림프종 환자는 자격 기준을 충족하는 경우 이전에 받은 치료법의 수에 제한 없이 등록할 수 있습니다.
4. 대수술(혈관 접근 배치 제외) ≤ 등록 시작일로부터 21일 또는 경미한 수술 절차 ≤ 7일. 이식 가능한 포트 및 카테터 배치 후 대기가 필요하지 않습니다.
5. 환자가 경구 약물을 삼킬 수 없거나 AZD5153 및 올라파립의 장 흡수를 위태롭게 하는 위장 장애(예: 흡수 장애)가 있습니다.

6. 다음 중 하나로 치료:

   • 환자는 CYP3A4/5 또는 CYP3A4/5에 민감한 기질 또는 치료 범위가 좁은 기질의 강하거나 중등도의 억제제/유도제로 알려진 처방약 또는 비처방약 또는 기타 제품을 복용했으며 첫 번째 투여 2주 전에 중단할 수 없습니다. AZD5153 및/또는 올라파립의 마지막 투여 후 2주까지 연구 내내 보류.
   • 수송체 P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 및 MATE2K의 민감한 기질인 약물.
   • 약초 제제/약물은 연구 기간 동안 허용되지 않습니다. 이러한 허브 약물에는 St. John's wort, kava, ephedra(ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosterone, yohimbe, saw palmetto 및 인삼이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. 환자는 AZD5153 및/또는 올라파립의 첫 투여 14일 전에 이러한 한약 사용을 중단해야 합니다.
   • QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 것으로 알려진 약물.
7. 난치성 메스꺼움 및 구토, 연구 약물의 적절한 흡수를 방해하는 이전의 상당한 장 절제술 및 활동성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환을 포함한 만성 위장 질환.
8. 환자는 결핵 병력이 있습니다.
9. 연구 약물의 첫 투여 전 ≤28일에 약독화 생백신을 접종받은 환자.
10. 무증상, 치료 및 안정이 아닌 한 척수 압박 또는 뇌 전이 및 연구 치료 시작 전 최소 4주 동안 스테로이드가 필요하지 않은 경우.
11. MDS 또는 이차 AML 진단(올라파립 병용 용량 증량의 경우에만)
12. 조사관이 판단하는 바와 같이, 조절되지 않는 고혈압, 활동성 출혈 체질 또는 B형 간염, C형 간염, 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 환자를 참여하기에 부적합하게 만드는 기타 동반이환을 포함한 활동성 감염을 포함하여 중증 또는 조절되지 않는 전신 질환의 모든 증거 연구. 만성 질환에 대한 선별 검사는 필요하지 않습니다.

13. 다음 심장 기준 중 하나:

    • 3개의 심전도(ECG)에서 획득한 평균 휴식 교정 QT 간격(QTcF) >450msec.
    • 안정시 ECG의 리듬, 전도 또는 형태의 임상적으로 중요한 이상(예: 완전 좌각 차단, 3도 심장 차단).
    • 심부전, 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군의 가족력 또는 40세 미만의 원인 불명의 돌연사와 같은 부정맥 사건의 위험 또는 QT 연장의 위험을 증가시키는 모든 요인.
14. AZD5153 및/또는 올라파립 또는 AZD5153 및/또는 올라파립과 화학 구조 또는 클래스가 유사한 약물의 활성 또는 비활성 부형제에 대한 과민증 병력.
15. 종양 용해 증후군 발병 위험이 높은 비호지킨 림프종(NHL) 환자는 이 연구의 단일 요법 용량 증량 부분에 적합하지 않습니다.
16. 환자가 연구 절차, 제한 및 요건을 준수할 것 같지 않은 경우 환자가 연구에 참여해서는 안 된다는 조사자의 판단.
17. 프로토콜 준수를 허용하지 않는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건.