AZD5153 chez les patients atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires, y compris les lymphomes

Critères d'inclusion pour tous les patients :

1. Le patient doit être en mesure de comprendre la nature de l'étude et de fournir un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage ou analyse spécifique à l'étude.
2. Les patients doivent avoir la capacité et la volonté de se conformer à l'étude et aux procédures de suivi.
3. Les patients doivent avoir une tumeur solide réfractaire ou intolérante aux thérapies existantes connues pour apporter un bénéfice clinique pour leur état clinique.
4. Âge ≥ 18

5. Fonction organique adéquate, déterminée par :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Plaquettes ≥ 100 X 10^9/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x LSN
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dL
   • ALT et AST ≤ 2,5 x LSN si aucune atteinte hépatique ou ≤ 5 x LSN avec atteinte hépatique
   • Créatinine 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
6. Tension artérielle (TA) normotendue ou bien contrôlée (
7. Statut de performance ECOG de 0-1
8. Espérance de vie ≥ 3 mois
9. Fraction d'éjection (EF) > 50%
10. Les patients doivent avoir la capacité d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale
11. Les toxicités d'un traitement antérieur supérieures au grade CTCAE 1 ont disparu, à l'exception de l'alopécie. Les patients atteints de neuropathie de grade ≤ 2 sont éligibles.

12. Les patients de sexe masculin avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser deux formes de contraception acceptables, y compris une méthode de barrière, pendant leur participation à cette étude et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement de l'étude par olaparib et/ou AZD5153. Les partenaires féminines en âge de procréer des patients masculins doivent utiliser au moins une des deux formes de contraception acceptables.

    • Les patients de sexe masculin doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement par olaparib et/ou AZD5153.
    • Les patients de sexe masculin seront informés des effets du médicament sur leur fertilité et de l'utilité de congeler leurs échantillons de sperme avant le début de l'étude s'ils souhaitent concevoir des enfants pendant qu'ils sont sous AZD5153 ou pendant les 6 mois suivant l'arrêt de l'AZD5153.

13. Les patientes doivent utiliser deux mesures contraceptives très efficaces. Toutes les méthodes de contraception (à l'exception de l'abstinence totale) doivent être associées à l'utilisation d'un préservatif par un partenaire sexuel masculin lors des rapports sexuels. Les patientes ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont susceptibles de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :

    • Femmes post-ménopausées définies comme âgées de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après arrêt de tout traitement hormonal exogène.
    • Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques à l'escalade de dose en monothérapie :

1. Patients avec confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur solide maligne (localement avancée ou métastatique) ou d'un lymphome (toute histologie) réfractaire au(x) traitement(s) standard ou pour lesquels il n'existe aucun traitement standard.

   - Les patients atteints d'une tumeur solide maligne doivent avoir au moins 1 lésion qui peut être mesurée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) selon les critères RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) et convient aux mesures répétées.

2. Les patients atteints de lymphome doivent avoir une analyse documentée de l'infiltration de la moelle osseuse à partir d'une biopsie effectuée < 3 mois après l'inscription, ou être en mesure de subir une nouvelle biopsie de la moelle osseuse si une telle procédure a été effectuée > 3 mois avant l'inscription.

   - Les patients atteints d'un lymphome doivent avoir au moins 1 lésion qui peut être évaluée avec précision au départ par TDM ou TDM et tomographie par émission de positrons (TEP) selon les critères de Cheson (Cheson et al 2007 et convient à une évaluation répétée).

3. Le patient doit accepter le prélèvement de blocs ou de lames fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) à partir d'échantillons histologiques de diagnostic d'archives, sinon une nouvelle biopsie de prétraitement sera acceptée.

Critères d'inclusion supplémentaires spécifiques à l'expansion de la monothérapie MTD et à l'augmentation de la dose d'association d'olaparib :

1. Patients avec les histologies suivantes qui ont au moins 1 lésion qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie selon les critères RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) et convient à une évaluation répétée :

   1. Cancer de la Fallope ou du péritoine primaire résistant au platine OU réfractaire au platine confirmé histologiquement ou cytologiquement dans le cadre d'une rechute. La maladie résistante au platine est définie par une progression dans les 6 mois suivant le dernier traitement à base de platine administré. La maladie réfractaire au platine est définie par l'absence d'au moins une réponse partielle pendant les régimes contenant du platine.
   2. Cancer du sein triple négatif (CSTN) réfractaire au(x) traitement(s) standard ou pour lequel il n'existe aucun traitement standard
   3. Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration réfractaire (mCPRC)
   4. Adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) avec progression sous traitement standard
2. Les patients seront autorisés à participer à l'étude quel que soit leur statut mutationnel BRCA. Des informations sur leur statut mutationnel BRCA ou tout autre statut mutationnel du gène HRD doivent être collectées si les patients ont été testés dans le cadre de leur norme de soins.
3. Une réponse antérieure à l'olaparib ou à un autre PARPi n'est pas requise
4. Les patients doivent avoir au moins 1 site de la maladie se prêtant à une biopsie lors du dépistage et doivent être candidats à une biopsie tumorale. Les patients doivent être disposés à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage. Une biopsie tumorale pendant le traitement sera obligatoire dans la partie d'augmentation de dose de la combinaison d'olaparib de cette étude, et facultative pour les patients consentants dans l'expansion de la monothérapie à MTD.
5. Pour la partie combinaison d'olaparib de cette étude, les patients doivent avoir une hémoglobine ≥ 10 g/dL à l'entrée dans l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients qui ont été traités avec la chimiothérapie, la radiothérapie, l'hormonothérapie, l'immunothérapie ou les médicaments expérimentaux les plus récents dans les 21 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) à compter de l'inscription.
2. La période de sevrage minimale pour la thérapie PARPi précédente est d'au moins 14 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, ou jusqu'à ce que la toxicité de la thérapie PARPi précédente soit complètement rétablie.
3. Le patient a reçu plus de 5 lignes de traitement antérieures pour une tumeur solide avancée (y compris le cancer HGSO, TNBC, mCRPC ou PDAC). Les patients atteints de lymphome pourront s'inscrire sans restriction quant au nombre de traitements antérieurs reçus, s'ils répondent par ailleurs aux critères d'admissibilité.
4. Chirurgie majeure (hors placement d'accès vasculaire) ≤ 21 jours à compter du début de l'inscription ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours. Aucune attente n'est nécessaire après la mise en place du port implantable et du cathéter.
5. Le patient est incapable d'avaler des médicaments oraux ou présente un trouble gastro-intestinal (par exemple, une malabsorption) qui compromettrait l'absorption intestinale de l'AZD5153 et de l'olaparib.

6. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des inhibiteurs/inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/5, ou des substrats sensibles au CYP3A4/5 ou des substrats à marge thérapeutique étroite, qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le premier jour de l'administration et interrompue tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose d'AZD5153 et/ou d'olaparib.
   • Médicaments qui sont des substrats sensibles des transporteurs P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2K.
   • Les préparations/médicaments à base de plantes ne sont pas autorisés tout au long de l'étude. Ces médicaments à base de plantes comprennent, mais sans s'y limiter : le millepertuis, le kava, l'éphédra (ma huang), le ginkgo biloba, la déhydroépiandrostérone, le yohimbe, le palmier nain et le ginseng. Les patients doivent cesser d'utiliser ces médicaments à base de plantes 14 jours avant la première dose d'AZD5153 et/ou d'olaparib.
   • Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou induire des torsades de pointes.
7. Nausées et vomissements réfractaires, antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate du médicament à l'étude et maladie gastro-intestinale chronique, y compris une maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée.
8. Le patient a des antécédents de tuberculose.
9. Patients recevant un vaccin vivant atténué ≤ 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
10. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées et stables et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
11. Un diagnostic de SMD ou de LAM secondaire (uniquement pour l'augmentation de dose de l'association d'olaparib)
12. Selon l'enquêteur, tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, les diathèses hémorragiques actives ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre comorbidité qui rend le patient inapte à participer à l'étude. Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.

13. L'un des critères cardiaques suivants :

    • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTcF)> 450 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG).
    • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré.
    • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans.
14. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs de l'AZD5153 et/ou de l'olaparib ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD5153 et/ou à l'olaparib.
15. Les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (LNH) à haut risque de développer un syndrome de lyse tumorale ne sont pas éligibles pour la partie d'escalade de dose de monothérapie de cette étude.
16. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
17. Conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques ne permettant pas le respect du protocole.