AZD5153 en pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios, incluidos los linfomas

Criterios de inclusión para todos los pacientes:

1. El paciente debe ser capaz de comprender la naturaleza del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específico del estudio.
2. Los pacientes deben tener la capacidad y la voluntad de cumplir con el estudio y los procedimientos de seguimiento.
3. Los pacientes deben tener un tumor sólido refractario o intolerante a las terapias existentes que se sabe que brindan un beneficio clínico para su condición clínica.
4. Edad ≥ 18

5. Función adecuada del órgano, determinada por:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • TTPa ≤1,5 ​​x LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
   • ALT y AST ≤ 2,5 x ULN si no hay compromiso hepático o ≤ 5 x ULN con compromiso hepático
   • Creatinina 50 mL/min (medida o calculada por la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es >1,5 veces el ULN
6. Presión arterial (PA) normotensa o bien controlada (
7. Estado funcional ECOG de 0-1
8. Esperanza de vida ≥ 3 meses
9. Fracción de eyección (FE) > 50%
10. Los pacientes deben tener la capacidad de tragar y retener la medicación oral.
11. Las toxicidades de la terapia anterior superiores al grado 1 de CTCAE se han resuelto con la excepción de la alopecia. Los pacientes con neuropatía de Grado ≤ 2 son elegibles.

12. Los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en este estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio con olaparib y/o AZD5153. Las parejas femeninas en edad fértil de los pacientes masculinos deben usar al menos una de las dos formas aceptables de anticoncepción.

    • Los pacientes varones deben aceptar abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento con olaparib y/o AZD5153.
    • Los pacientes varones recibirán asesoramiento sobre los efectos del fármaco en su fertilidad y la utilidad de congelar sus muestras de esperma antes del inicio del estudio si desean engendrar hijos mientras toman AZD5153 o durante los 6 meses posteriores a la suspensión de AZD5153.

13. Las pacientes femeninas deben utilizar dos medidas anticonceptivas altamente eficaces. Todos los métodos anticonceptivos (a excepción de la abstinencia total) deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de una pareja sexual masculina para las relaciones sexuales. Las pacientes femeninas no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de que no pueden tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Mujeres posmenopáusicas definidas como mayores de 50 años y amenorreicas durante al menos 12 meses después de la interrupción de todo tratamiento hormonal exógeno.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

Criterios de inclusión adicionales específicos para el aumento de la dosis de monoterapia:

1. Pacientes con confirmación histológica o citológica de un tumor sólido maligno (localmente avanzado o metastásico) o linfoma (cualquier histología) que sea refractario a la(s) terapia(s) estándar o para los cuales no exista(n) terapia(s) estándar.

   - Los pacientes con un tumor sólido maligno deben tener al menos 1 lesión que pueda medirse con precisión al inicio mediante tomografía computarizada (TC) de acuerdo con los criterios de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) y es adecuado para la medición repetida.

2. Los pacientes con linfoma deben tener un análisis documentado de infiltración de médula ósea a partir de una biopsia realizada < 3 meses antes de la inscripción, o poder someterse a una nueva biopsia de médula ósea si dicho procedimiento se realizó > 3 meses antes de la inscripción.

   - Los pacientes con linfoma deben tener al menos 1 lesión que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante TC o TC y tomografía por emisión de positrones (PET) según los criterios de Cheson (Cheson et al 2007 y es adecuado para la evaluación repetida.

3. El paciente debe aceptar la recolección de bloques o portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) de muestras histológicas de diagnóstico de archivo, o se aceptará una nueva biopsia previa al tratamiento.

Criterios de inclusión adicionales específicos para la expansión de la monoterapia MTD y el aumento de la dosis de combinación de olaparib:

1. Pacientes con las siguientes características histológicas que tienen al menos 1 lesión que puede evaluarse con precisión al inicio mediante una tomografía computarizada de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) y es adecuada para una evaluación repetida:

   1. Cáncer peritoneal primario, de Falopio o HGSO resistente al platino o refractario al platino confirmado histológica o citológicamente en el contexto de recaída. La enfermedad resistente al platino se define por la progresión dentro de los 6 meses posteriores al último régimen basado en platino administrado. La enfermedad refractaria al platino se define por la falta de al menos una respuesta parcial mientras se reciben regímenes que contienen platino.
   2. Cáncer de mama triple negativo (TNBC) que es refractario a la(s) terapia(s) estándar o para el cual no existe(n) terapia(s) estándar
   3. Cáncer de próstata resistente a la castración metastásico refractario (mCPRC)
   4. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) con progresión en el tratamiento estándar
2. Los pacientes podrán participar en el estudio independientemente de su estado de mutación BRCA. Se debe recopilar información sobre el estado de mutación de BRCA u otro estado de mutación del gen HRD si los pacientes han sido evaluados como parte de su atención estándar.
3. No se requiere respuesta previa a olaparib u otro PARPi
4. Los pacientes deben tener al menos 1 sitio de la enfermedad susceptible de biopsia en la selección y deben ser candidatos para la biopsia del tumor. Los pacientes deben estar dispuestos a someterse a una nueva biopsia de tumor durante la selección. Una biopsia del tumor durante el tratamiento será obligatoria en la parte de aumento de la dosis de combinación de olaparib de este estudio, y opcional para los pacientes que den su consentimiento en la expansión de monoterapia en MTD.
5. Para la porción de combinación de olaparib de este estudio, se requiere que los pacientes tengan hemoglobina ≥10 g/dL al ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que han sido tratados con quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, inmunoterapia o fármacos en investigación más recientes dentro de los 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la inscripción.
2. El período de lavado mínimo para la terapia anterior con PARPi es de al menos 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, o hasta que la toxicidad de la terapia anterior con PARPi se haya recuperado por completo.
3. El paciente recibió más de 5 líneas de tratamiento previas para un tumor sólido avanzado (incluido el cáncer HGSO, TNBC, mCRPC o PDAC). Los pacientes con linfoma podrán inscribirse sin restricción en la cantidad de terapias anteriores recibidas, si cumplen con los criterios de elegibilidad.
4. Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) ≤ 21 días desde el comienzo de la inscripción o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No es necesario esperar después de la colocación del catéter y el puerto implantable.
5. El paciente no puede tragar medicamentos orales o tiene un trastorno gastrointestinal (p. ej., malabsorción) que pondría en peligro la absorción intestinal de AZD5153 y olaparib.

6. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • El paciente ha recibido medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son inhibidores/inductores fuertes o moderados de CYP3A4/5, o sustratos sensibles a CYP3A4/5 o sustratos con un rango terapéutico estrecho, que no se pueden suspender 2 semanas antes de la primera día de la dosificación y retenido durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis de AZD5153 y/u olaparib.
   • Fármacos que son sustratos sensibles de los transportadores P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 y MATE2K.
   • No se permiten preparaciones/medicamentos a base de hierbas durante todo el estudio. Estos medicamentos a base de hierbas incluyen, entre otros: hierba de San Juan, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona, yohimbe, palma enana americana y ginseng. Los pacientes deben dejar de usar estos medicamentos a base de hierbas 14 días antes de la primera dosis de AZD5153 y/u olaparib.
   • Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes.
7. Náuseas y vómitos refractarios, resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada del fármaco del estudio y enfermedad gastrointestinal crónica, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada.
8. El paciente tiene antecedentes de tuberculosis.
9. Pacientes que reciben una vacuna viva atenuada ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, tratados y estables y que no requieran esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
11. Un diagnóstico de SMD o LMA secundaria (solo para el aumento de la dosis de combinación de olaparib)
12. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otra comorbilidad que haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.

13. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) >450 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG).
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado.
    • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de AZD5153 y/o olaparib o fármacos con una estructura química o clase similar a AZD5153 y/o olaparib.
15. Los pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) con alto riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral no son elegibles para la parte de aumento de dosis de monoterapia de este estudio.
16. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
17. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.