AZD5153 visszaeső vagy refrakter szilárd daganatos betegeknél, beleértve a limfómákat

Bevonási kritériumok minden betegre:

1. A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse a vizsgálat természetét, és aláírt és dátummal ellátott, írásos tájékozott beleegyező nyilatkozatot kell adnia bármely vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel vagy elemzés előtt.
2. A betegeknek képesnek és hajlandónak kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a vizsgálati és nyomon követési eljárásoknak.
3. A betegeknek olyan szilárd tumorral kell rendelkezniük, amely ellenálló vagy nem tolerálja azokat a meglévő terápiákat, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak klinikai állapotukra nézve.
4. Életkor ≥ 18 év

5. Megfelelő szervműködés, amelyet a következők határoznak meg:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Vérlemezkék ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
   • ALT és AST ≤ 2,5 x ULN, ha nincs májérintés, vagy ≤ 5 x ULN májérintés esetén
   • kreatinin 50 ml/perc (Cockcroft és Gault egyenlettel mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét
6. Normotenzív vagy jól kontrollált vérnyomás (BP) (
7. ECOG teljesítmény állapota 0-1
8. Várható élettartam ≥ 3 hónap
9. Kidobási frakció (EF) > 50%
10. A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására
11. Az 1. fokozatú CTCAE-nél nagyobb korábbi kezelésből származó toxicitások az alopecia kivételével megszűntek. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek jogosultak.

12. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek hajlandónak kell lenniük az elfogadható fogamzásgátlás két formájának alkalmazására, beleértve az egyik barrier módszert is, a vizsgálatban való részvételük során, valamint az olaparibbal és/vagy AZD5153-mal végzett vizsgálati kezelés leállítása után 6 hónapig. Férfi betegek fogamzóképes női partnereinek a két elfogadható fogamzásgátlási mód közül legalább az egyiket alkalmazniuk kell.

    • A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a spermiumok adományozásától a vizsgálatban való részvételük ideje alatt és az utolsó olaparib- és/vagy AZD5153-kezelést követő 6 hónapig.
    • A férfi betegeket a vizsgálat megkezdése előtt tanácsot kapnak a gyógyszer termékenységükre gyakorolt ​​hatásairól és a spermiumminták lefagyasztásának hasznosságáról, amennyiben gyermeket kívánnak vállalni az AZD5153 kezelés alatt vagy az AZD5153 abbahagyását követő 6 hónapon belül.

13. A nőbetegeknek két rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Minden fogamzásgátlási módszert (a teljes absztinencia kivételével) együtt kell alkalmazni a férfi szexuális partner óvszer használatával. A női betegek nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy a szűrés során a következő kritériumok egyikének teljesítésével bizonyítottnak kell lenniük a nem fogamzóképes korban:

    • Posztmenopauzás nők, akik 50 évnél idősebbek, és legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően.
    • A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötés.

További felvételi kritériumok a monoterápiás dózisemeléshez:

1. Olyan betegek, akiknél szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú szolid tumor (lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus) vagy limfóma (bármilyen szövettani vizsgálat), amely ellenálló a standard terápiá(k)ra, vagy amelyekre nem létezik standard terápia.

   - A rosszindulatú szolid tumorban szenvedő betegeknek legalább 1 olyan elváltozással kell rendelkezniük, amely komputertomográfiás (CT) vizsgálattal a kiinduláskor pontosan mérhető a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kritériumai szerint (Eisenhauer et al. 2009), és ismételt mérésre alkalmas.

2. A limfómában szenvedő betegeknél a biopsziából származó csontvelő-infiltráció dokumentált elemzését a felvételt követő 3 hónapon belül kell elvégezni, vagy új csontvelő-biopszián kell átesnie, ha ezt az eljárást több mint 3 hónappal a felvétel előtt végezték.

   - A limfómás betegeknek legalább 1 olyan elváltozással kell rendelkezniük, amely a Cheson-kritériumok szerint (Cheson és mtsai 2007) CT-vel vagy CT-vel és pozitronemissziós tomográfiával (PET) a kiinduláskor pontosan értékelhető (Cheson et al 2007, és alkalmas ismételt értékelésre).

3. A páciensnek bele kell egyeznie a formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) blokkok vagy tárgylemezek archív diagnosztikai szövettani mintákból történő gyűjtéséhez, ellenkező esetben friss, kezelés előtti biopsziát is elfogadnak.

További bevonási kritériumok az MTD monoterápia kiterjesztésére és az olaparib kombinációs dózisemelésre:

1. Az alábbi szövettanú betegek, akiknél legalább 1 olyan elváltozás van, amely a kiinduláskor CT-vizsgálattal a RECIST v1.1 kritériumai szerint pontosan értékelhető (Eisenhauer et al. 2009), és alkalmas ismételt értékelésre:

   1. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt platinarezisztens VAGY platinarefrakter HGSO, petevezeték vagy primer hashártyarák relapszusban. A platinarezisztens betegséget a legutolsó platinaalapú kezelést követő 6 hónapon belüli progresszió határozza meg. A platina-refrakter betegséget a legalább részleges válasz hiánya határozza meg platinatartalmú kezelések során.
   2. hármas negatív emlőrák (TNBC), amely ellenálló a standard terápiá(k)ra, vagy amelyre nem létezik standard terápia
   3. Refrakter metasztatikus kasztrált rezisztens prosztatarák (mCPRC)
   4. Hasnyálmirigy ductalis adenocarcinoma (PDAC) progresszióval a standard kezelés mellett
2. A betegek BRCA mutációs státuszuktól függetlenül részt vehetnek a vizsgálaton. Információkat kell gyűjteni a BRCA mutációs státuszáról vagy más HRD génmutációs státuszáról, ha a betegeket a szokásos ellátásuk részeként tesztelték.
3. Az olaparibra vagy más PARPi-ra adott korábbi válasz nem szükséges
4. A betegeknek legalább 1 olyan betegségi hellyel kell rendelkezniük, amely alkalmas biopsziára a szűrés során, és jelöltnek kell lenniük tumorbiopsziára. A betegeknek hajlandónak kell lenniük új tumorbiopsziára a szűrés során. A kezelés alatti tumorbiopszia kötelező lesz e vizsgálat olaparib kombinációs dózisnövelő részében, és választható lesz a beleegyező betegektől az MTD monoterápiás kiterjesztésében.
5. Ennek a vizsgálatnak az olaparib kombinációs részéhez a betegek hemoglobinszintjének ≥10 g/dl-nek kell lennie a vizsgálatba való belépéskor.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a betegek, akiket a legutóbbi kemoterápiával, sugárterápiával, hormonterápiával, immunterápiával vagy vizsgálati gyógyszerekkel kezeltek a felvételtől számított 21 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik rövidebb).
2. A korábbi PARPi-terápia minimális kiürülési ideje legalább 14 nap vagy 5 felezési idő, amelyik rövidebb, vagy amíg a korábbi PARPi-terápia toxicitása teljesen helyreáll.
3. A páciens több mint 5 korábbi kezelési sort kapott előrehaladott szolid daganat miatt (beleértve a HGSO-rákot, a TNBC-t, az mCRPC-t vagy a PDAC-t). A limfómás betegek korlátozás nélkül jelentkezhetnek a korábban részesült terápiák számába, ha egyébként megfelelnek a jogosultsági feltételeknek.
4. Nagyobb műtétek (kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését) ≤ 21 nap a beiratkozás kezdetétől vagy kisebb sebészeti beavatkozások ≤ 7 nap. Nincs szükség várakozásra a beültethető port és a katéter behelyezése után.
5. A beteg nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket, vagy gyomor-bélrendszeri rendellenessége van (pl. felszívódási zavar), amely veszélyezteti az AZD5153 és az olaparib bélből történő felszívódását.

6. Kezelés a következők bármelyikével:

   • A betegnek vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerei vagy más olyan termékei voltak, amelyekről ismert, hogy erős vagy mérsékelt CYP3A4/5 inhibitorok/induktorok, vagy CYP3A4/5-re érzékeny szubsztrátok vagy szubsztrátok szűk terápiás tartományban, és amelyeket nem lehet abbahagyni 2 héttel az első kezelés előtt. napján, és a vizsgálat során az AZD5153 és/vagy az olaparib utolsó adagját követő 2 hétig visszatartották.
   • Gyógyszerek, amelyek a P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2K transzporterek érzékeny szubsztrátjai.
   • Gyógynövénykészítmények/gyógyszerek nem megengedettek a vizsgálat teljes ideje alatt. Ezek a növényi gyógyszerek többek között a következők: orbáncfű, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandroszteron, yohimbe, fűrészpálma és ginzeng. A betegeknek 14 nappal az AZD5153 és/vagy az olaparib első adagja előtt abba kell hagyniuk ezeknek a gyógynövénykészítményeknek a használatát.
   • Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot vagy Torsades de Pointes-t váltanak ki.
7. Refrakter hányinger és hányás, korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárja a vizsgált gyógyszer megfelelő felszívódását, és krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, beleértve az aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegséget.
8. A beteg anamnézisében tuberkulózis szerepel.
9. Azok a betegek, akik élő, legyengített vakcinát kaptak ≤28 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
10. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, kezeltek és stabilak, és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig.
11. MDS vagy másodlagos AML diagnózisa (csak az olaparib kombinációs dózisemeléshez)
12. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az aktív vérzéses diatézist vagy az aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t, a hepatitis C-t, a humán immundeficiencia vírust (HIV) vagy más olyan társbetegséget, amely alkalmatlanná teszi a beteget a kezelésben való részvételre. a tanulmány. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.

13. A következő szívkritériumok bármelyike:

    • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTcF) >450 msec, 3 elektrokardiogram (EKG) alapján.
    • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában, pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk.
    • Minden olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál.
14. Az AZD5153 és/vagy olaparib aktív vagy inaktív segédanyagaival vagy az AZD5153-hoz és/vagy az olaparibhoz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
15. Azok a non-Hodgkin limfómában (NHL) szenvedő betegek, akiknél nagy a kockázata a tumorlízis szindróma kialakulásának, nem jogosultak a monoterápiás dózisemelésre ebben a vizsgálatban.
16. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
17. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak való megfelelést.