AZD5153 hos patienter med återfallande eller refraktära solida tumörer, inklusive lymfom

Inklusionskriterier för alla patienter:

1. Patienten måste kunna förstå studiens natur och tillhandahålla ett undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning eller analyser.
2. Patienterna bör ha förmågan och viljan att följa studie- och uppföljningsprocedurerna.
3. Patienter måste ha en solid tumör som är motståndskraftig mot eller intolerant mot befintliga behandlingar som är kända för att ge kliniska fördelar för deras kliniska tillstånd.
4. Ålder ≥ 18

5. Tillräcklig organfunktion, bestäms av:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Blodplättar ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • ALAT och ASAT ≤ 2,5 x ULN om ingen leverpåverkan eller ≤ 5 x ULN med leverpåverkan
   • Kreatinin 50 ml/min (uppmätt eller beräknat med Cockcrofts och Gaults ekvation); Bekräftelse av kreatininclearance krävs endast när kreatinin är >1,5 gånger ULN
6. Normotensivt eller välkontrollerat blodtryck (BP) (
7. ECOG-prestandastatus på 0-1
8. Förväntad livslängd ≥ 3 månader
9. Ejektionsfraktion (EF) > 50 %
10. Patienterna måste ha förmågan att svälja och behålla oral medicin
11. Toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE Grad 1 har försvunnit med undantag för alopeci. Patienter med grad ≤ 2 neuropati är berättigade.

12. Manliga patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste vara villiga att använda två former av acceptabla preventivmedel, inklusive en barriärmetod, under sitt deltagande i denna studie och i 6 månader efter avslutad studiebehandling med olaparib och/eller AZD5153. Kvinnliga partner i fertil ålder till manliga patienter måste använda minst en av de två formerna av acceptabla preventivmedel.

    • Manliga patienter måste gå med på att avstå från att donera spermier under deras deltagande i studien och fram till 6 månader efter den senaste behandlingen med olaparib och/eller AZD5153.
    • Manliga patienter kommer att rådfrågas om läkemedlets effekter på deras fertilitet och nyttan av att frysa sina spermieprover innan studien påbörjas om de skulle vilja skaffa barn medan de behandlades med AZD5153 eller under 6 månader efter att de avslutat AZD5153.

13. Kvinnliga patienter måste använda två mycket effektiva preventivmedel. Alla preventivmetoder (med undantag för total abstinens) bör användas i kombination med användning av kondom av en manlig sexpartner för samlag. Kvinnliga patienter får inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier vid screening:

    • Postmenopausala kvinnor definieras som äldre än 50 år och amenorroiska i minst 12 månader efter upphörande av all exogen hormonbehandling.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men inte tubal ligering.

Ytterligare inklusionskriterier specifika för monoterapidoseskalering:

1. Patienter med histologisk eller cytologisk bekräftelse av en malign solid tumör (lokalt avancerad eller metastaserande) eller lymfom (vilken histologi som helst) som är refraktär mot standardbehandling(er) eller för vilka det inte finns någon standardterapi(er).

   - Patienter med en malign solid tumör måste ha minst 1 lesion som kan mätas exakt vid baslinjen med datortomografi (CT) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier (Eisenhauer et al. 2009) och är lämplig för upprepad mätning.

2. Patienter med lymfom måste ha dokumenterad analys av benmärgsinfiltration från biopsi utförd < 3 månader efter inskrivning, eller kunna genomgå en ny benmärgsbiopsi om sådan procedur utfördes > 3 månader före inskrivning.

   - Patienter med lymfom måste ha minst 1 lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT eller CT och positronemissionstomografi (PET) enligt Cheson-kriterierna (Cheson et al 2007 och är lämplig för upprepad bedömning.

3. Patienten måste godkänna insamlingen av formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) block eller objektglas från arkivdiagnostiska histologiska prover, annars accepteras en ny biopsi före behandling.

Ytterligare inklusionskriterier specifika för MTD-monoterapiexpansion och olaparib-kombinationsdoseskalering:

1. Patienter med följande histologier som har minst 1 lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med datortomografi enligt RECIST v1.1-kriterier (Eisenhauer et al. 2009) och är lämpliga för upprepad bedömning:

   1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad platinaresistent ELLER platinarefraktär HGSO, äggledare eller primär peritonealcancer i återfallsmiljön. Platinaresistent sjukdom definieras av progression inom 6 månader efter den senast administrerade platinabaserade behandlingen. Platina-refraktär sjukdom definieras av avsaknad av åtminstone ett partiellt svar under behandlingar som innehåller platina.
   2. Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) som är refraktär mot standardbehandling(er) eller för vilken det inte finns någon standardterapi(er)
   3. Refraktär metastaserande kastratresistent prostatacancer (mCPRC)
   4. Pankreatiskt duktalt adenokarcinom (PDAC) med progression på standardbehandling
2. Patienter kommer att tillåtas att studera oavsett deras BRCA-mutationsstatus. Information om deras BRCA-mutationsstatus eller annan HRD-genmutationsstatus måste samlas in om patienter har testats som en del av deras standardvård.
3. Tidigare svar på olaparib eller annan PARPi krävs inte
4. Patienterna måste ha minst 1 sjukdomsställe som är mottagligt för biopsi vid screening och måste vara en kandidat för tumörbiopsi. Patienter måste vara villiga att genomgå en ny tumörbiopsi under screening. En tumörbiopsi under behandling kommer att vara obligatorisk i olaparib-kombinationsdoseskaleringsdelen av denna studie, och valfritt från samtyckande patienter i monoterapiexpansionen vid MTD.
5. För olaparib-kombinationsdelen av denna studie måste patienter ha hemoglobin ≥10 g/dL vid studiestart.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har behandlats med senaste kemoterapi, strålbehandling, hormonbehandling, immunterapi eller prövningsläkemedel inom 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) från inskrivningen.
2. Minsta uttvättningsperiod för tidigare PARPi-behandling är minst 14 dagar eller 5 halveringstider beroende på vilken som är kortast, eller tills toxiciteten från tidigare PARPi-behandling har återhämtat sig helt.
3. Patienten fick mer än 5 tidigare behandlingslinjer för en avancerad solid tumör (inklusive HGSO-cancer, TNBC, mCRPC eller PDAC). Patienter med lymfom kommer att kunna anmäla sig utan begränsning av antalet tidigare terapier som erhållits, om de annars uppfyller behörighetskriterierna.
4. Större operation (exklusive placering av vaskulär åtkomst) ≤ 21 dagar från början av inskrivningen eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar. Ingen väntan krävs efter implanterbar port och kateterplacering.
5. Patienten kan inte svälja orala mediciner eller har en gastrointestinal störning (t.ex. malabsorption) som skulle äventyra intestinal absorption av AZD5153 och olaparib.

6. Behandling med något av följande:

   • Patienten har haft receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara starka eller måttliga hämmare/inducerare av CYP3A4/5, eller CYP3A4/5-känsliga substrat eller substrat med ett smalt terapeutiskt intervall, som inte kan avbrytas 2 veckor före den första doseringsdag och hölls under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av AZD5153 och/eller olaparib.
   • Läkemedel som är känsliga substrat för transportörerna P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 och MATE2K.
   • Växtbaserade preparat/mediciner är inte tillåtna under hela studien. Dessa örtmediciner inkluderar, men är inte begränsade till: johannesört, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sågpalmetto och ginseng. Patienter bör sluta använda dessa växtbaserade läkemedel 14 dagar före den första dosen av AZD5153 och/eller olaparib.
   • Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
7. Refraktärt illamående och kräkningar, tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av studieläkemedlet och kronisk gastrointestinal sjukdom inklusive aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom.
8. Patienten har en historia av tuberkulos.
9. Patienter som får ett levande försvagat vaccin ≤28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
10. Ryggmärgskompression eller hjärnmetastaser såvida de inte är asymtomatiska, behandlade och stabila och inte kräver steroider under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
11. En diagnos av MDS eller sekundär AML (endast för olaparib kombinationsdoseskalering)
12. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, aktiva blödningsdiateser eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C, humant immunbristvirus (HIV) eller annan samsjuklighet som gör patienten olämplig för att delta i studien. Screening för kroniska tillstånd krävs inte.

13. Något av följande hjärtkriterier:

    • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTcF) >450 msek erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG).
    • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock.
    • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år.
14. Anamnes med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av AZD5153 och/eller olaparib eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som AZD5153 och/eller olaparib.
15. Patienter med non-Hodgkin-lymfom (NHL) med hög risk att utveckla tumörlyssyndrom är inte kvalificerade för monoterapidoseskaleringsdelen av denna studie.
16. Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
17. Psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden som inte tillåter efterlevnad av protokollet.