AZD5153 у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями, включая лимфомы

Критерии включения для всех пациентов:

1. Пациент должен быть в состоянии понять характер исследования и предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие до проведения каких-либо конкретных процедур, отбора проб или анализов.
2. Пациенты должны иметь возможность и желание соблюдать условия исследования и последующего наблюдения.
3. Пациенты должны иметь солидную опухоль, рефрактерную или непереносимую к существующим методам лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу для их клинического состояния.
4. Возраст ≥ 18 лет

5. Адекватная функция органов, определяемая:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 X 10^9/л
   • Тромбоциты ≥ 100 X 10^9/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • АЧТВ ≤1,5 ​​х ВГН
   • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл
   • АЛТ и АСТ ≤ 2,5 х ВГН при отсутствии поражения печени или ≤ 5 х ВГН при поражении печени
   • креатинин 50 мл/мин (измерено или рассчитано по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин превышает ВГН более чем в 1,5 раза.
6. Нормотензивное или хорошо контролируемое артериальное давление (АД) (
7. Статус производительности ECOG 0-1
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
9. Фракция выброса (EF) > 50%
10. Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства.
11. Токсичность предшествующей терапии, превышающая CTCAE Grade 1, разрешилась, за исключением алопеции. Пациенты с невропатией ≤ 2 степени подходят.

12. Пациенты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать две формы приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время их участия в этом исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения олапарибом и/или AZD5153. Женские партнеры пациентов мужского пола детородного возраста должны использовать по крайней мере одну из двух форм приемлемой контрацепции.

    • Пациенты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и в течение 6 месяцев после последнего лечения олапарибом и/или AZD5153.
    • Пациенты мужского пола будут проинформированы о влиянии препарата на их фертильность и полезности замораживания образцов их спермы до начала исследования, если они захотят стать отцами во время приема AZD5153 или в течение 6 месяцев после прекращения приема AZD5153.

13. Пациентки женского пола должны использовать два высокоэффективных средства контрацепции. Все методы контрацепции (за исключением полного воздержания) должны применяться в сочетании с использованием половым партнером-мужчиной презерватива при половом акте. Женщины-пациенты не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

    • Женщины в постменопаузе, определяемые как женщины в возрасте старше 50 лет и страдающие аменореей в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех видов экзогенного гормонального лечения.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

Дополнительные критерии включения, характерные для повышения дозы монотерапии:

1. Пациенты с гистологическим или цитологическим подтверждением злокачественной солидной опухоли (местно-распространенной или метастатической) или лимфомы (любой гистологии), которая не поддается стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии.

   - Пациенты со злокачественной солидной опухолью должны иметь как минимум 1 очаг, который можно точно измерить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) и подходит для повторного измерения.

2. Пациенты с лимфомой должны иметь документально подтвержденный анализ инфильтрации костного мозга из биопсии, проведенной менее чем за 3 месяца до включения, или иметь возможность пройти новую биопсию костного мозга, если такая процедура была выполнена >3 месяцев до включения.

   - У пациентов с лимфомой должно быть по крайней мере 1 поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ или КТ и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в соответствии с критериями Чесона (Cheson et al 2007) и подходит для повторной оценки.

3. Пациент должен дать согласие на сбор блоков или слайдов, фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE), из архивных диагностических гистологических образцов, в противном случае будет принята свежая биопсия до лечения.

Дополнительные критерии включения, характерные для расширения монотерапии MTD и увеличения дозы комбинации олапариба:

1. Пациенты со следующей гистологией, у которых есть хотя бы 1 поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ в соответствии с критериями RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) и которое подходит для повторной оценки:

   1. Гистологически или цитологически подтвержденный резистентный к платине ИЛИ рефрактерный к платине HGSO, маточный или первичный рак брюшины в условиях рецидива. Платинорезистентное заболевание определяется прогрессированием в течение 6 месяцев после последнего применения схемы на основе платины. Платинорезистентное заболевание определяется отсутствием хотя бы частичного ответа на схемы, содержащие платину.
   2. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рефрактерный к стандартной терапии или для которой не существует стандартной терапии.
   3. Рефрактерный метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (mCPRC)
   4. Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) с прогрессированием на стандартной терапии
2. Пациенты будут допущены к исследованию независимо от их мутационного статуса BRCA. Информация об их мутационном статусе BRCA или другом мутационном статусе гена HRD должна быть собрана, если пациенты прошли тестирование в рамках своего стандарта лечения.
3. Предыдущий ответ на олапариб или другой PARPi не требуется
4. Пациенты должны иметь по крайней мере 1 очаг заболевания, поддающийся биопсии при скрининге, и они должны быть кандидатами на биопсию опухоли. Пациенты должны быть готовы пройти новую биопсию опухоли во время скрининга. Биопсия опухоли во время лечения будет обязательной в части увеличения дозы комбинации олапариба в этом исследовании и необязательной для добровольных пациентов в расширении монотерапии в MTD.
5. Для части этого исследования, связанной с комбинацией олапариба, пациенты должны иметь уровень гемоглобина ≥10 г/дл на момент включения в исследование.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые прошли самую последнюю химиотерапию, лучевую терапию, гормональную терапию, иммунотерапию или исследуемые препараты в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента включения.
2. Минимальный период вымывания для предыдущей терапии PARPi составляет не менее 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, или до полного восстановления токсичности от предыдущей терапии PARPi.
3. Пациент получил более 5 предыдущих линий лечения распространенной солидной опухоли (включая рак HGSO, TNBC, mCRPC или PDAC). Пациенты с лимфомой смогут зарегистрироваться без ограничений по количеству ранее полученных курсов лечения, если они во всем остальном соответствуют критериям приемлемости.
4. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением установки сосудистого доступа) ≤ 21 дня с начала регистрации или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней. После установки имплантируемого порта и катетера ожидания не требуется.
5. Пациент не может глотать пероральные препараты или имеет желудочно-кишечные расстройства (например, мальабсорбцию), которые могут поставить под угрозу всасывание в кишечнике AZD5153 и олапариба.

6. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются сильными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4/5 или субстратами, чувствительными к CYP3A4/5, или субстратами с узким терапевтическим диапазоном, прием которых нельзя прекращать за 2 недели до первого в день введения дозы и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы AZD5153 и/или олапариба.
   • Препараты, являющиеся чувствительными субстратами транспортеров P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2K.
   • Растительные препараты/лекарства не допускаются на протяжении всего исследования. Эти травяные лекарства включают, но не ограничиваются: зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон, йохимбе, пальметто и женьшень. Пациенты должны прекратить использование этих растительных препаратов за 14 дней до первой дозы AZD5153 и/или олапариба.
   • Препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или вызывают пируэтную желудочковую тахикардию.
7. Рефрактерная тошнота и рвота, предыдущая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию исследуемого препарата, и хроническое желудочно-кишечное заболевание, включая активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника.
8. У больного в анамнезе туберкулез.
9. Пациенты, получающие живую аттенуированную вакцину ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев, когда заболевание протекает бессимптомно, лечится и является стабильным и не требует приема стероидов в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.
11. Диагноз МДС или вторичного ОМЛ (только для повышения дозы комбинации олапариба)
12. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, активный геморрагический диатез или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие сопутствующие заболевания, которые делают пациента непригодным для участия в изучение. Скрининг на хронические состояния не требуется.

13. Любой из следующих сердечных критериев:

    • Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) > 450 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ).
    • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени.
    • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
14. Гиперчувствительность в анамнезе к активным или неактивным вспомогательным веществам AZD5153 и/или олапариба или препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD5153 и/или олапарибу.
15. Пациенты с неходжкинской лимфомой (НХЛ) с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли не имеют права участвовать в части увеличения дозы монотерапии в этом исследовании.
16. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
17. Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые не позволяют соблюдать протокол.