AZD5153 hos pasienter med residiverende eller refraktære solide svulster, inkludert lymfomer

Inkluderingskriterier for alle pasienter:

1. Pasienten må være i stand til å forstå studiens natur og gi et signert og datert, skriftlig informert samtykke før studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser.
2. Pasienter bør ha evne og vilje til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrene.
3. Pasienter må ha en solid svulst som er resistent overfor eller intolerant overfor eksisterende terapier som er kjent for å gi klinisk fordel for deres kliniske tilstand.
4. Alder ≥ 18

5. Tilstrekkelig organfunksjon, bestemt av:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Blodplater ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
   • ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x ULN med leverpåvirkning
   • Kreatinin 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN
6. Normotensivt eller godt kontrollert blodtrykk (BP) (
7. ECOG-ytelsesstatus på 0-1
8. Forventet levealder ≥ 3 måneder
9. Ejeksjonsfraksjon (EF) > 50 %
10. Pasienter må ha evnen til å svelge og beholde orale medisiner
11. Toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 har forsvunnet med unntak av alopecia. Pasienter med grad ≤ 2 nevropati er kvalifisert.

12. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må være villige til å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert én barrieremetode, under deres deltakelse i denne studien og i 6 måneder etter avsluttet studiebehandling med olaparib og/eller AZD5153. Kvinnelige partnere i fertil alder av mannlige pasienter må bruke minst én av de to formene for akseptabel prevensjon.

    • Mannlige pasienter må godta å avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien og inntil 6 måneder etter siste behandling med olaparib og/eller AZD5153.
    • Mannlige pasienter vil bli informert om effekten av stoffet på deres fertilitet og nytten av å fryse sædprøvene før studiestart dersom de ønsker å bli far til barn mens de bruker AZD5153 eller i løpet av 6 måneder etter seponering av AZD5153.

13. Kvinnelige pasienter må bruke to svært effektive prevensjonstiltak. Alle prevensjonsmetoder (med unntak av total avholdenhet) bør brukes i kombinasjon med bruk av kondom av en mannlig seksuell partner til samleie. Kvinnelige pasienter må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausale kvinner definert som eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter seponering av all eksogen hormonbehandling.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

Ytterligere inklusjonskriterier spesifikke for doseeskalering av monoterapi:

1. Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftelse på en ondartet solid svulst (lokalt avansert eller metastatisk) eller lymfom (enhver histologi) som er motstandsdyktig mot standardbehandling(er) eller som ingen standardbehandling(er) eksisterer for.

   - Pasienter med en ondartet solid svulst må ha minst 1 lesjon som kan måles nøyaktig ved baseline ved computertomografi (CT) skanning i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier (Eisenhauer et al. 2009) og er egnet for gjentatt måling.

2. Pasienter med lymfom må ha dokumentert analyse av benmarginfiltrasjon fra biopsi utført < 3 måneder etter innskrivning, eller kunne gjennomgå ny benmargsbiopsi dersom slik prosedyre ble utført > 3 måneder før innrullering.

   - Pasienter med lymfom må ha minst 1 lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT eller CT og positronemisjonstomografi (PET) i henhold til Cheson-kriteriene (Cheson et al 2007 og er egnet for gjentatt vurdering.

3. Pasienten må godta innsamling av formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) blokker eller lysbilder fra arkivdiagnostiske histologiprøver, ellers vil en ny biopsi før behandling bli akseptert.

Ytterligere inklusjonskriterier spesifikke for utvidelse av MTD monoterapi og olaparib kombinasjonsdoseeskalering:

1. Pasienter med følgende histologier som har minst 1 lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT-skanning i henhold til RECIST v1.1 kriterier (Eisenhauer et al. 2009) og er egnet for gjentatt vurdering:

   1. Histologisk eller cytologisk bekreftet platina-resistent ELLER platina-refraktær HGSO, eggleder eller primær peritoneal kreft i tilbakefall. Platinaresistent sykdom er definert ved progresjon innen 6 måneder etter det siste administrerte platinabaserte regimet. Platina-refraktær sykdom er definert ved mangel på minst en delvis respons under behandling med platinaholdig behandling.
   2. Trippel-negativ brystkreft (TNBC) som er motstandsdyktig mot standardbehandling(er) eller som ingen standardbehandling(er) eksisterer for
   3. Refraktær metastatisk kastrat-resistent prostatakreft (mCPRC)
   4. Pankreas duktalt adenokarsinom (PDAC) med progresjon på standard behandling
2. Pasienter vil få lov til å studere uavhengig av deres BRCA-mutasjonsstatus. Informasjon om deres BRCA-mutasjonsstatus eller annen HRD-genmutasjonsstatus må samles inn hvis pasienter har blitt testet som en del av deres standardbehandling.
3. Tidligere respons på olaparib eller annen PARPi er ikke nødvendig
4. Pasienter må ha minst 1 sykdomssted som er mottakelig for biopsi ved screening, og må være en kandidat for tumorbiopsi. Pasienter må være villige til å gjennomgå en ny tumorbiopsi under screening. En tumorbiopsi under behandling vil være obligatorisk i olaparib-kombinasjonsdoseeskaleringsdelen av denne studien, og valgfritt fra samtykkende pasienter i monoterapiutvidelsen ved MTD.
5. For olaparib-kombinasjonsdelen av denne studien må pasienter ha hemoglobin ≥10 g/dL ved studiestart.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har blitt behandlet med siste kjemoterapi, strålebehandling, hormonbehandling, immunterapi eller undersøkelsesmedisiner innen 21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) fra innmelding.
2. Minimum utvaskingsperiode for tidligere PARPi-behandling er minst 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, eller inntil toksisiteten fra tidligere PARPi-behandling er helt gjenvunnet.
3. Pasienten mottok mer enn 5 tidligere behandlingslinjer for en avansert solid svulst (inkludert HGSO-kreft, TNBC, mCRPC eller PDAC). Pasienter med lymfom vil kunne melde seg inn uten begrensning i antall tidligere behandlinger mottatt, dersom de ellers oppfyller kvalifikasjonskriteriene.
4. Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) ≤ 21 dager fra begynnelsen av påmeldingen eller mindre kirurgiske inngrep ≤ 7 dager. Ingen venting er nødvendig etter implanterbar port og kateterplassering.
5. Pasienten er ikke i stand til å svelge orale medisiner eller har en gastrointestinal lidelse (f.eks. malabsorpsjon) som kan sette tarmabsorpsjonen av AZD5153 og olaparib i fare.

6. Behandling med noen av følgende:

   • Pasienten har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sterke eller moderate hemmere/induktorer av CYP3A4/5, eller CYP3A4/5 sensitive substrater eller substrater med et smalt terapeutisk område, som ikke kan seponeres 2 uker før den første doseringsdagen og holdt tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av AZD5153 og/eller olaparib.
   • Legemidler som er sensitive substrater for transportørene P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 og MATE2K.
   • Urtepreparater/medisiner er ikke tillatt gjennom hele studiet. Disse urtemedisinene inkluderer, men er ikke begrenset til: johannesurt, kava, ephedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron, yohimbe, sagpalmetto og ginseng. Pasienter bør slutte å bruke disse urtemedisinene 14 dager før den første dosen av AZD5153 og/eller olaparib.
   • Legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
7. Refraktær kvalme og oppkast, tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av studiemedisin og kronisk gastrointestinal sykdom inkludert aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom.
8. Pasienten har en historie med tuberkulose.
9. Pasienter som får en levende svekket vaksine ≤28 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
10. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, behandlede og stabile og ikke krever steroider i minst 4 uker før start av studiebehandling.
11. En diagnose av MDS eller sekundær AML (kun for olaparib kombinasjonsdoseeskalering)
12. Som bedømt av etterforskeren, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C, humant immunsviktvirus (HIV) eller annen komorbiditet som gjør pasienten uegnet for deltakelse i studien. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.

13. Noen av følgende hjertekriterier:

    • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTcF) >450 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG).
    • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk.
    • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år.
14. Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av AZD5153 og/eller olaparib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD5153 og/eller olaparib.
15. Pasienter med non-Hodgkin lymfom (NHL) med høy risiko for å utvikle tumorlysesyndrom er ikke kvalifisert for monoterapidoseeskaleringsdelen av denne studien.
16. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
17. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.