AZD5153 potilailla, joilla on uusiutuneita tai refraktorisia kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien lymfoomat

Osallistumiskriteerit kaikille potilaille:

1. Potilaan on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen luonne ja annettava allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa tai analyyseja.
2. Potilailla tulee olla kykyä ja halukkuutta noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä.
3. Potilailla on oltava kiinteä kasvain, joka ei kestä tai ei siedä olemassa olevia hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä heidän kliiniseen tilaansa.
4. Ikä ≥ 18

5. Riittävä elimen toiminta, jonka määräävät:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   • Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
   • aPTT ≤1,5 ​​x ULN
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl
   • ALAT ja ASAT ≤ 2,5 x ULN, jos maksassa ei ole vaikutusta, tai ≤ 5 x ULN, jos maksaon vaikuttaa
   • Kreatiniini 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN
6. Normotensiivinen tai hyvin hallittu verenpaine (BP) (
7. ECOG-suorituskykytila ​​0-1
8. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta
9. Ejektiofraktio (EF) > 50 %
10. Potilailla on oltava kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
11. Aiemman hoidon toksisuus, joka on suurempi kuin CTCAE Grade 1, on hävinnyt hiustenlähtöä lukuun ottamatta. Potilaat, joilla on asteen ≤ 2 neuropatia, ovat kelvollisia.

12. Miespotilaiden, joiden naiskumppani on hedelmällisessä iässä, on oltava valmis käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää, mukaan lukien yksi estemenetelmä, osallistuessaan tähän tutkimukseen ja kuuden kuukauden ajan olaparibi- ja/tai AZD5153-tutkimuksen lopettamisen jälkeen. Miespotilaiden hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on käytettävä vähintään toista kahdesta hyväksyttävästä ehkäisystä.

    • Miespotilaiden on suostuttava pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tutkimukseen osallistumisensa aikana ja 6 kuukautta viimeisen olaparibi- ja/tai AZD5153-hoidon jälkeen.
    • Miespotilaita neuvotaan lääkkeen vaikutuksista heidän hedelmällisyytensä ja siittiönäytteiden pakastamisen hyödyllisyydestä ennen tutkimuksen alkua, jos he haluavat synnyttää lapsia AZD5153-hoidon aikana tai 6 kuukauden aikana AZD5153:n lopettamisen jälkeen.

13. Naispotilaiden on käytettävä kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Kaikkia ehkäisymenetelmiä (täydellistä pidättymistä lukuun ottamatta) tulee käyttää yhdessä miespuolisen seksikumppanin kondomin kanssa yhdynnässä. Naispotilaat eivät saa imettää, ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonnassa:

    • Postmenopausaaliset naiset määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreoottisiksi vähintään 12 kuukauden ajan kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.
    • Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla.

Lisäkriteerit monoterapian annoksen suurentamiseen:

1. Potilaat, joilla on histologinen tai sytologinen vahvistus pahanlaatuisesta kiinteästä kasvaimesta (paikallisesti edennyt tai metastaattinen) tai lymfoomasta (mikä tahansa histologia), joka ei kestä standardihoitoa tai joille ei ole olemassa standardihoitoa.

   - Potilailla, joilla on pahanlaatuinen kiinteä kasvain, on oltava vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa tietokonetomografialla (CT) response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 -kriteerien mukaisesti (Eisenhauer et al. 2009) ja sopii toistuvaan mittaukseen.

2. Potilailla, joilla on lymfooma, on oltava dokumentoitu luuytimen infiltraatioanalyysi biopsiasta, joka on suoritettu < 3 kuukauden kuluttua rekisteröinnistä, tai heille on voitava tehdä uusi luuydinbiopsia, jos tällainen toimenpide tehtiin > 3 kuukautta ennen tutkimukseen ottamista.

   - Lymfoomapotilailla on oltava vähintään yksi leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötasolla TT:llä tai TT:llä ja positroniemissiotomografialla (PET) Chesonin kriteerien mukaisesti (Cheson et al 2007 ja soveltuu toistuvaan arviointiin).

3. Potilaan on suostuttava formaliinikiinnitettyjen parafiiniin upotettujen (FFPE) lohkojen tai objektilasien keräämiseen arkistoiduista diagnostisista histologisista näytteistä, tai uusi esikäsittelybiopsia hyväksytään.

Lisäkriteerit, jotka koskevat MTD-monoterapian laajentamista ja olaparibiyhdistelmän annoksen nostamista:

1. Potilaat, joilla on seuraavat histologiat ja joilla on vähintään yksi leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT-skannauksella RECIST v1.1 -kriteerien mukaan (Eisenhauer et al. 2009) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin:

   1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu platinaresistentti TAI platinaresistentti HGSO, munanjohdin tai primaarinen vatsakalvon syöpä uusiutuneessa ympäristössä. Platinaresistentti sairaus määritellään etenemisenä 6 kuukauden kuluessa viimeisestä platinapohjaisesta hoito-ohjelmasta. Platinaresistentti sairaus määritellään vähintään osittaisen vasteen puuttuessa platinaa sisältävien hoito-ohjelmien aikana.
   2. Triple-negatiivinen rintasyöpä (TNBC), joka ei kestä standardihoitoa tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa
   3. Refractory metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä (mCPRC)
   4. Haiman duktaalinen adenokarsinooma (PDAC), joka etenee tavallisella hoidolla
2. Potilaat pääsevät tutkimukseen riippumatta heidän BRCA-mutaatiosta. Tiedot heidän BRCA-mutaatiosta tai muusta HRD-geenimutaatiosta on kerättävä, jos potilaat on testattu osana heidän normaalia hoitoaan.
3. Aikaisempaa vastetta olaparibille tai muulle PARPi:lle ei vaadita
4. Potilailla on oltava vähintään yksi sairauskohta, josta voidaan tehdä biopsia seulonnassa, ja heidän on oltava ehdokas kasvainbiopsiaan. Potilaiden on oltava valmiita ottamaan uusi kasvainbiopsia seulonnan aikana. Hoidon aikana tehtävä kasvainbiopsia on pakollinen tämän tutkimuksen olaparibi-yhdistelmäannoksen korotusosassa ja valinnainen potilailta, jotka ovat suostuneet monoterapian laajentamiseen MTD:ssä.
5. Tämän tutkimuksen olaparibiyhdistelmän osalta potilaiden hemoglobiinin on oltava ≥ 10 g/dl tutkimukseen tullessa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat saaneet viimeisintä kemoterapiaa, sädehoitoa, hormonihoitoa, immunoterapiaa tai tutkimuslääkkeitä 21 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ilmoittautumisesta.
2. Aiemman PARPi-hoidon vähimmäispesuaika on vähintään 14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, tai kunnes aiemman PARPi-hoidon toksisuus on parantunut täysin.
3. Potilas sai yli 5 aikaisempaa hoitolinjaa edenneen kiinteän kasvaimen (mukaan lukien HGSO-syöpä, TNBC, mCRPC tai PDAC) hoitoon. Lymfoomapotilaat voivat ilmoittautua rajoituksetta aikaisempien hoitojen määrään, jos he muutoin täyttävät kelpoisuusvaatimukset.
4. Suuri leikkaus (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) ≤ 21 päivää ilmoittautumisen alusta tai pienet kirurgiset toimenpiteet ≤ 7 päivää. Implantoitavan portin ja katetrin asettamisen jälkeen ei tarvitse odottaa.
5. Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai hänellä on maha-suolikanavan häiriö (esim. imeytymishäiriö), joka vaarantaisi AZD5153:n ja olaparibin imeytymisen suolistosta.

6. Hoito jollakin seuraavista:

   • Potilaalla on ollut reseptilääkkeitä tai reseptivapaita lääkkeitä tai muita tuotteita, joiden tiedetään olevan vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4/5:n estäjiä/indusoijia tai CYP3A4/5-herkkiä substraatteja tai substraatteja, joilla on kapea terapeuttinen alue ja joita ei voida keskeyttää 2 viikkoa ennen ensimmäistä annostelupäivänä ja pidätettynä koko tutkimuksen ajan, kunnes 2 viikkoa viimeisen AZD5153- ja/tai olaparibin annoksen jälkeen.
   • Lääkkeet, jotka ovat herkkiä substraatteja kuljettajille P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ja MATE2K.
   • Yrttivalmisteita/lääkkeitä ei sallita koko tutkimuksen ajan. Näitä kasviperäisiä lääkkeitä ovat muun muassa: mäkikuisma, kava, efedra (ma huang), ginkgo biloba, dehydroepiandrosteroni, yohimbe, sahapalmetto ja ginseng. Potilaiden tulee lopettaa näiden kasviperäisten lääkkeiden käyttö 14 päivää ennen ensimmäistä AZD5153- ja/tai olaparib-annosta.
   • Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesia.
7. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, aiempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen, ja krooninen maha-suolikanavan sairaus mukaan lukien aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus.
8. Potilaalla on ollut tuberkuloosi.
9. Potilaat, jotka saavat elävää heikennettyä rokotetta ≤ 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja stabiileja eivätkä vaadi steroideja vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
11. MDS- tai sekundaarinen AML-diagnoosi (vain olaparib-yhdistelmäannoksen nostamiseen)
12. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, aktiivinen verenvuotodiateesi tai aktiivinen infektio, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C, ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai muu samanaikainen sairaus, joka tekee potilaan sopimattomaksi osallistumaan tutkimus. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.

13. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    • Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTcF) >450 ms, saatu 3 EKG:stä.
    • Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa, esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos.
    • Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaille.
14. Aiempi yliherkkyys AZD5153:n ja/tai olaparibin aktiivisille tai inaktiivisille apuaineille tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD5153 ja/tai olaparib.
15. Potilaat, joilla on non-Hodgkin-lymfooma (NHL), joilla on suuri riski saada kasvainlyysioireyhtymä, eivät ole oikeutettuja tämän tutkimuksen monoterapiaannoksen korotusosaan.
16. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
17. Psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset olosuhteet, jotka eivät salli protokollan noudattamista.