AZD5153 em pacientes com tumores sólidos recidivantes ou refratários, incluindo linfomas

Critérios de inclusão para todos os pacientes:

1. O paciente deve ser capaz de entender a natureza do estudo e fornecer um consentimento informado assinado e datado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises.
2. Os pacientes devem ter a capacidade e a vontade de cumprir os procedimentos do estudo e do acompanhamento.
3. Os pacientes devem ter um tumor sólido que seja refratário ou intolerante às terapias existentes conhecidas por fornecer benefícios clínicos para sua condição clínica.
4. Idade ≥ 18

5. Função adequada dos órgãos, determinada por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 X 10^9/L
   • Plaquetas ≥ 100 X 10^9/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • aPTT ≤1,5 ​​x LSN
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
   • ALT e AST ≤ 2,5 x LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 5 x LSN com envolvimento hepático
   • Creatinina 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN
6. Pressão arterial (PA) normotensa ou bem controlada (
7. Status de desempenho ECOG de 0-1
8. Expectativa de vida ≥ 3 meses
9. Fração de ejeção (EF) > 50%
10. Os pacientes devem ter a capacidade de engolir e reter a medicação oral
11. Toxicidades de terapia anterior maiores que CTCAE Grau 1 foram resolvidas, com exceção da alopecia. Pacientes com neuropatia de Grau ≤ 2 são elegíveis.

12. Pacientes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem estar dispostos a usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação neste estudo e por 6 meses após interromper o tratamento do estudo com olaparibe e/ou AZD5153. As parceiras com potencial para engravidar de pacientes do sexo masculino devem usar pelo menos uma das duas formas de contracepção aceitáveis.

    • Os pacientes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante sua participação no estudo e até 6 meses após o último tratamento com olaparibe e/ou AZD5153.
    • Os pacientes do sexo masculino serão aconselhados sobre os efeitos da droga em sua fertilidade e a utilidade de congelar suas amostras de esperma antes do início do estudo, caso desejem ter filhos durante o tratamento com AZD5153 ou durante os 6 meses após a interrupção do tratamento com AZD5153.

13. Pacientes do sexo feminino devem usar duas medidas contraceptivas altamente eficazes. Todos os métodos de contracepção (com exceção da abstinência total) devem ser usados ​​em combinação com o uso de preservativo por um parceiro sexual do sexo masculino para a relação sexual. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

    • Mulheres pós-menopáusicas definidas como com idade superior a 50 anos e amenorréicas por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

Critérios de inclusão adicionais específicos para escalonamento de dose de monoterapia:

1. Pacientes com confirmação histológica ou citológica de tumor sólido maligno (localmente avançado ou metastático) ou linfoma (qualquer histologia) refratário à(s) terapia(s) padrão ou para o(s) qual(is) não existe(m) terapia(s) padrão.

   - Pacientes com tumor sólido maligno devem ter pelo menos 1 lesão que possa ser medida com precisão na linha de base por tomografia computadorizada (TC) de acordo com os critérios Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) e é adequado para medições repetidas.

2. Pacientes com linfoma devem ter análise documentada de infiltração de medula óssea de biópsia realizada < 3 meses antes da inscrição, ou ser submetidos a uma nova biópsia de medula óssea se tal procedimento foi realizado > 3 meses antes da inscrição.

   - Pacientes com linfoma devem ter pelo menos 1 lesão que possa ser avaliada com precisão na linha de base por TC ou TC e tomografia por emissão de pósitrons (PET) de acordo com os critérios de Cheson (Cheson et al 2007 e é adequado para avaliação repetida.

3. O paciente deve concordar com a coleta de blocos fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) ou lâminas de amostras de histologia diagnóstica de arquivo, ou uma nova biópsia pré-tratamento será aceita.

Critérios de inclusão adicionais específicos para expansão da monoterapia MTD e aumento da dose da combinação de olaparibe:

1. Pacientes com as seguintes histologias que têm pelo menos 1 lesão que pode ser avaliada com precisão na linha de base por tomografia computadorizada de acordo com os critérios RECIST v1.1 (Eisenhauer et al. 2009) e é adequada para avaliação repetida:

   1. Histologicamente ou citologicamente confirmado HGSO resistente à platina OU refratário à platina, falópio ou câncer peritoneal primário no cenário de recidiva. A doença resistente à platina é definida pela progressão dentro de 6 meses após o último regime administrado à base de platina. A doença refratária à platina é definida pela falta de pelo menos uma resposta parcial durante os regimes contendo platina.
   2. Câncer de mama triplo negativo (TNBC) refratário à(s) terapia(s) padrão ou para o qual não existe(m) terapia(s) padrão
   3. Câncer de próstata metastático resistente à castração (mCPRC)
   4. Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) com progressão no tratamento padrão
2. Os pacientes serão permitidos no estudo, independentemente de seu status mutacional BRCA. Informações sobre o status mutacional do BRCA ou outro status mutacional do gene HRD devem ser coletadas se os pacientes tiverem sido testados como parte de seu padrão de tratamento.
3. Resposta prévia a olaparibe ou outro PARPi não é necessária
4. Os pacientes devem ter pelo menos 1 local da doença passível de biópsia na triagem e devem ser candidatos à biópsia do tumor. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter a uma nova biópsia do tumor durante a triagem. Uma biópsia do tumor durante o tratamento será obrigatória na porção de escalonamento da dose de combinação de olaparibe deste estudo e opcional de pacientes consentidos na expansão da monoterapia em MTD.
5. Para a parte da combinação de olaparibe deste estudo, os pacientes devem ter hemoglobina ≥10 g/dL no início do estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que foram tratados com quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, imunoterapia ou drogas experimentais mais recentes dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) a partir da inscrição.
2. O período mínimo de eliminação da terapia anterior com PARPi é de pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, ou até que a toxicidade da terapia anterior com PARPi tenha se recuperado totalmente.
3. O paciente recebeu mais de 5 linhas anteriores de tratamento para um tumor sólido avançado (incluindo câncer HGSO, TNBC, mCRPC ou PDAC). Os pacientes com linfoma poderão se inscrever sem restrição no número de terapias anteriores recebidas, caso atendam aos critérios de elegibilidade.
4. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ≤ 21 dias a partir do início da inscrição ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação do cateter e da porta implantável.
5. O paciente é incapaz de engolir medicamentos orais ou tem um distúrbio gastrointestinal (por exemplo, má absorção) que prejudicaria a absorção intestinal de AZD5153 e olaparibe.

6. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • O paciente teve medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem inibidores/indutores fortes ou moderados de CYP3A4/5, ou substratos sensíveis a CYP3A4/5 ou substratos com uma faixa terapêutica estreita, que não pode ser descontinuado 2 semanas antes da primeira dia da administração e suspenso durante o estudo até 2 semanas após a última dose de AZD5153 e/ou olaparibe.
   • Drogas que são substratos sensíveis dos transportadores P-gp, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K.
   • Preparações/medicamentos à base de ervas não são permitidos durante o estudo. Esses medicamentos fitoterápicos incluem, mas não estão limitados a: erva de São João, kava, efedrina (ma huang), ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona, yohimbe, saw palmetto e ginseng. Os pacientes devem interromper o uso desses medicamentos fitoterápicos 14 dias antes da primeira dose de AZD5153 e/ou olaparibe.
   • Drogas conhecidas por prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes.
7. Náuseas e vômitos refratários, ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada do medicamento do estudo e doença gastrointestinal crônica, incluindo doença inflamatória intestinal ativa ou documentada anteriormente.
8. Paciente tem histórico de tuberculose.
9. Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada ≤28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
11. Um diagnóstico de SMD ou LMA secundária (somente para escalonamento de dose da combinação de olaparibe)
12. Conforme julgado pelo Investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outra comorbidade que torne o paciente inadequado para participação em o estudo. A triagem para condições crônicas não é necessária.

13. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTcF) >450 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs).
    • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau.
    • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade.
14. História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de AZD5153 e/ou olaparibe ou medicamentos com estrutura ou classe química similar a AZD5153 e/ou olaparibe.
15. Pacientes com linfoma não-Hodgkin (NHL) com alto risco de desenvolver a síndrome de lise tumoral não são elegíveis para a parte de escalonamento da dose de monoterapia deste estudo.
16. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
17. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitam o cumprimento do protocolo.